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A Nova classificação de drogas

O objectivo principal no desenho farmacêutico de um pró-fármaco tem sido contornar alguma propriedade farmacodinâmica ou farmacocinética desvantajosa do fármaco activo; por exemplo, aumentar a biodisponibilidade ou reduzir os efeitos adversos. No entanto, as principais preocupações durante o desenvolvimento de um produto pró-fármaco são duas vezes maiores: (1) se o pró-fármaco se converte suficientemente rápido e completamente no formato de droga ativa (em outras palavras, quanto tempo e quanto permanece intacto no corpo); e (2) se o pró-fármaco contribui significativamente para o perfil de toxicidade da droga ativa (o que é especialmente importante quando apresenta toxicidade única e diferente em comparação com a droga ativa convertida). Estas preocupações estão inter-relacionadas e estão estreitamente associadas ao objectivo estratégico de melhorar os perfis de qualidade, segurança e eficácia de um produto farmacêutico. Assim, do ponto de vista da avaliação do risco-benefício de um pró-fármaco, um sistema de classificação baseado no local de sua conversão para a forma ativa do medicamento seria mais útil porque pode fornecer uma visão da cinética do processo de conversão e do papel contribuinte do pró-fármaco e do medicamento ativo para a eficácia e segurança do produto. Sob esta proposta, os pró-fármacos são classificados em Tipo I e Tipo II, com base em seus locais celulares de conversão na forma de droga ativa final, sendo o Tipo I aqueles que são convertidos intracelularmente (por exemplo anti-nucleósidos antivirais análogos, estatinas lipídicas,), e o Tipo II sendo aqueles que são convertidos extracelularmente, especialmente em fluidos digestivos ou na circulação sistêmica (por exemplo, fosfato etoposídico, valganciclovir, fosamprenavir, anti-corpo, pró-fármacos enzimáticos para quimioterapia ou imunoterapia). Ambos os tipos podem ser ainda categorizados em Subtipos, ou seja Tipo IA, IB e Tipo IIA, IIB e IIC com base no facto de o local de conversão intracelular ser ou não também o local de acção terapêutica, ou a conversão ocorrer nos fluidos gastrointestinais (GI) ou na circulação sistémica (ver Tabela 1).

Drogas do tipo IA incluem muitos agentes antimicrobianos e quimioterápicos (e.g., 5-flurouracil). Os agentes do tipo IB dependem de enzimas metabólicas, especialmente em células hepáticas, para converter as drogas intracelulares em drogas activas. As drogas do tipo II são convertidas extracelularmente, seja no meio de fluidos GI (Tipo IIA), dentro da circulação sistêmica e/ou outros compartimentos de fluidos extracelulares (Tipo IIB), ou perto de tecidos/células alvo terapêuticas (Tipo IIC), dependendo de enzimas comuns, como esterases e fosfatases ou enzimas direcionadas ao alvo. É importante notar que os pró-fármacos podem pertencer a múltiplos subtipos (isto é, tipo misto). Um pró-fármaco de tipo misto é aquele que é convertido em múltiplos locais, seja em etapas paralelas ou sequenciais. Por exemplo, um pró-fármaco, que é convertido simultaneamente em células-alvo e tecidos metabólicos, pode ser designado como um pró-fármaco “Tipo IA/IB” (por exemplo, inibidores de HMG Co-A redutase e alguns agentes de quimioterapia; note o símbolo ” / ” aplicado aqui). Quando um pró-fármaco é convertido sequencialmente, por exemplo, inicialmente em fluidos GI e depois sistemicamente dentro das células alvo, é designado como um pró-fármaco “Tipo IIA-IA” (por exemplo, fumarato de tenofovir disoproxil; note o símbolo ” – ” aplicado aqui). Muitos ADEPs, VDEPs, GDEPs e moieties de nanopartículas futuristas ou nanocarrier podem, compreensivelmente, ser prodruscos do tipo Sequential Mixed-Type. Para diferenciar estes dois subtipos, o símbolo traço ” – ” é usado para designar e indicar etapas sequenciais de conversão, e destina-se a distinguir da barra de símbolo ” / ” usada para o Prodrugs Tipo Misto Paralelo.

Porque a análise tradicional das ações de drogas sempre foi focada no local de ação e modo de ação, a classificação proposta de prodrugs baseada em localizações celulares de conversão está em linha com os atuais processos de pensamento de revisão regulatória e avaliação de risco tanto de prodrug e droga ativa. Por exemplo, um pró-fármaco tipo IIA indicaria que ele é convertido em droga ativa nos fluidos GI, e que o perfil de segurança/toxicidade do medicamento pode ser totalmente refletido e interpretado no lugar da droga ativa (assumindo que a conversão esteja completa, como validado pelo fato de que não há pró-fármaco não convertido no local GI e não há pró-fármaco sistêmico mensurável). Discussões mais detalhadas e abordagens analíticas sobre a avaliação de risco de drogas podem ser encontradas no artigo publicado anteriormente .

Em resumo, ao se obter insights através da nomenclatura proposta, a avaliação de risco-benefício pode ser feita mais efetivamente porque as informações relacionadas à cinética e ao impacto dos tecidos-alvo e metabólicos são adequadamente reveladas pelo tipo de pró-fármaco designado.