Populose atrófica maligna (doença de Köhlmeier-Degos) – Uma revisão

Populose atrófica maligna (doença de Köhlmeier-Degos; PAM) foi descrita por Köhlmeier em 1941 e documentada como uma entidade separada por Degos et al. um ano depois. Embora a PAM seja conhecida há quase 70 anos, seu patomecanismo ainda permanece obscuro. Como resultado, nenhum tratamento foi comprovadamente suficiente para lidar com a doença.

É uma doença rara; até hoje, menos de 200 casos foram descritos na literatura. A primeira manifestação da PAM geralmente ocorre entre o 20º e 50º ano de vida, enquanto casos isolados com PAM em recém-nascidos e crianças também têm sido descritos. Uma predisposição genética com característica autossômica dominante tem sido sugerida, uma vez que tem havido relatos de parentes de 1º grau mais freqüentemente afetados.

O artigo seguinte apresenta uma visão geral da PAM, bem como um resumo das teorias propostas sobre o desenvolvimento da doença. O conhecimento exato da história da pesquisa da PAM pode levar a novos caminhos inexplorados e eventualmente à descoberta da patogênese desta doença potencialmente letal.

Aprovas clínicas

O diagnóstico da PAM é baseado, na maioria dos casos, nas lesões cutâneas patognomônicas. São cerca de 0,5-1 cm de grandes pápulas com centro atrófico porcelano-branco e bordo eritematoso e teleangiectásico, ocorrendo principalmente no tronco e extremidades superiores (Figuras 1,2). As lesões aparecem inicialmente como pequenas pápulas eritematosas. Após alguns dias o centro afunda e elas começam a demonstrar a morfologia característica. As palmas das mãos, plantas dos pés, couro cabeludo e face raramente são envolvidas. Por outro lado, o envolvimento dos órgãos internos, com múltiplos infartos limitados do intestino e/ou do sistema nervoso central (SNC), bem como de outros órgãos, como os pulmões (apresentando-se como pleurite e/ou pericardite) e os olhos, também tem sido relatado.

Prognóstico

Devido ao prognóstico marcadamente diferente entre a doença cutânea aparentemente idiopática e a PAM com envolvimento sistêmico, a primeira variante – em contraste com a segunda “maligna” – foi denominada por alguns autores de “papulose atrófica benigna”. Entretanto, ainda não está claro se essas duas formas podem ser inequivocamente distinguidas uma da outra, uma vez que o envolvimento sistêmico pode se desenvolver ano após a ocorrência das lesões cutâneas.

A chamada forma “benigna” da doença é caracterizada pelas típicas lesões cutâneas, que persistem ao longo dos anos ou ao longo da vida, sem envolvimento dos órgãos internos. Vários casos têm apresentado sinais de herança, especialmente entre parentes de primeiro grau. A variante maligna é caracterizada pelo envolvimento da pele e dos órgãos internos, quer ocorram simultaneamente ou posteriormente. As manifestações sistémicas podem ser seguidas em muitos casos por complicações graves, nomeadamente perfuração intestinal e peritonite, bem como trombose das artérias cerebrais ou hemorragia cerebral maciça, meningite, encefalite, radiculopatia, mielite, levando a um curso letal em cerca de 50% dos pacientes dentro de 2 a 3 anos. O envolvimento pulmonar pode ser seguido por pleurite e/ou pericardite. O prognóstico também pode ser influenciado pela extensão dessas complicações isquêmicas, que são os determinantes da mortalidade. O envolvimento ocular com afecto das pálpebras, conjuctiva, retina, esclerótica e plexo coróide, bem como o desenvolvimento de diplopia e oftalmoplegia como efeitos secundários do envolvimento neurológico, também foram descritos. O facto de um envolvimento sistémico poder desenvolver-se subitamente, anos após a ocorrência de lesões cutâneas, torna necessário um acompanhamento médico regular dos doentes.

Diagnóstico

O diagnóstico da PAM é clínico e pode ser suportado pelos achados histológicos. A histologia clássica mostra uma necrose do tecido conjuntivo em forma de cunha, devido à oclusão trombótica das pequenas artérias profundas do cório. No entanto, estas características não podem ser demonstradas em todos os casos. Harvell et al. examinaram em um relato de caso a histologia das lesões de acordo com a duração de sua existência. As lesões precoces têm demonstrado uma infiltração linfocítica perivascular superficial e profunda, com deposição de mucina distinta, que se assemelhava ao lúpus eritematoso. As lesões totalmente desenvolvidas tiveram alterações mais proeminentes na junção dermoepidérmica, com atrofia da epiderme e uma área de esclerose na derme papilar. Estas características poderiam ser compatíveis com uma variante mínima do líquen esclerosado e atrófico. As lesões tardias mostraram necrose em forma de cunha, linfócitos esparsos e acentuadamente menos deposição de mucina em comparação com as lesões iniciais e totalmente desenvolvidas (Figura 3).

Nenhuma alteração específica dos parâmetros laboratoriais – se houver – foi relatada e não existem marcadores, o que poderia verificar o diagnóstico. Entretanto, uma porcentagem relativamente grande dos pacientes foi descrita para apresentar defeitos de coagulação do sangue.

Etiologia e patogenia

A etiologia da PAM permanece inexplicada. Há toda uma série de hipóteses, mas nenhuma delas pôde ser provada ainda. As 3 hipóteses mais razoáveis sugeridas sobre a fisiopatologia da doença são vasculite, coagulopatia e disfunção primária das células endoteliais. Embora heterogêneas, as sugestões etiológicas acima mencionadas não são necessariamente mutuamente exclusivas. A presença simultânea de vários fatores criando as condições apropriadas para o desenvolvimento da trombose deve ser considerada.

Papulose atrófica maligna como vasculite

Soter et al. propuseram que a inflamação dos vasos poderia atuar como fator desencadeante para o desenvolvimento da PAM. Esta inflamação foi avaliada como um estádio inicial da doença, já que nas amostras histológicas de pacientes com PAM nem sempre foram demonstradas células inflamatórias. Su et al. descreveram uma “vasculite necrótica associada a linfócitos” como a característica cutânea mais proeminente das lesões cutâneas. Além disso, eles observaram uma analogia entre o processo vasculítico disseminado da doença e as lesões cutâneas de alguns pacientes com lúpus eritematoso, que pareciam semelhantes. Atualmente, Magro et al. relataram depósitos proeminentes de C5b-9 na pele, trato gastrointestinal e vasos cerebrais de 4 pacientes com PAM, que morreram da doença. Todos os casos tiveram evidência de alta expressão de interferon-α (baseada na expressão tecidual de MXA, uma proteína induzível por interferon tipo I), inclusões tubulares endoteliais e uma assinatura do gene interferon nas células mononucleares do sangue periférico. A expressão do MXA paralela ao padrão de deposição de C5b-9.

Doença de Degos como coagulopatia

Um trombo profundo na derme (stratum reticulare) é o evento primário na PAM. A redução do fluxo sanguíneo e os danos resultantes das células endoteliais levam à deposição de mucina e à agregação de células mononucleares. Vários autores têm observado disfunção fibrinolítica em pacientes selecionados. Stahl et al. e Drucker descreveram pacientes individuais que apresentaram um aumento da agregação plaquetária in vivo. Ambos os pacientes responderam muito bem no tratamento com inibidores de agregação plaquetária, nomeadamente aspirina e dipiridamol. Black et al. observaram uma perda completa da fibrinólise ao redor dos pequenos vasos sanguíneos, no centro de pápulas antigas e novas em lesões cutâneas de pacientes com PAM. Vazquez-Doval et al. e Olmos et al. descreveram um aumento da atividade do ativador do plasminogênio inibidor-1, enquanto Paramo et al. descobriram que o nível sérico de plasminogênio foi diminuído em um paciente com PAM. Alternativamente, Englert et al., Mauad et al. e Farell et al. trataram pacientes individuais com lúpus anticoagulante positivo. Além disso, Yoshikawa et al. descreveram um aumento persistente do complexo trombina-antitrombina III e do complexo inibidor de plasmina-α-2. Todas estas observações podem fornecer uma explicação para a patogênese da PAM. Atualmente, Meephansan et al. observaram forte coloração das células inflamatórias infiltrantes nas áreas perivascular, intravascular e perineural em amostras de tecido de 2 pacientes com PAM com fator derivado de células estromais (SDF)-1/CXCL12, que é secretada por células estromais da medula óssea e endoteliais, ativa precursores de megacariócitos e estimula a ativação plaquetária.

MAP como disfunção primária ou secundária das células endoteliais

Tribble et al. supõem que um inchaço anormal e proliferação do endotélio vascular poderia desencadear trombose cutânea, intestinal e do sistema nervoso central. Howard e Nishida observaram agregados tubulo-reticulares nas células endoteliais com a ajuda de microscopia eletrônica. Portanto, uma infecção viral ou bacteriana poderia atuar como causa das alterações endoteliais. Outros autores mostraram inclusões intracitoplasmáticas do tipo paramixovírus na microscopia eletrônica de amostras de pele de pacientes com PAM. Entretanto, nenhuma prova de paramixovírus-DNA em biópsias de pele de pacientes foi fornecida via reação em cadeia da polimerase.

Gerenciamento

Não há uma terapia uniformemente eficaz para a PAM. Os esforços com regimes terapêuticos fibrinolíticos e imunossupressores como a ciclosporina A, azatioprina, ciclofosfamida e corticosteróides têm sido, na sua maioria, mal sucedidos. Além disso, foram relatados casos em que a PAM piorou durante a imunossupressão. O tratamento exploratório com eculizumabe não pôde prevenir o desenvolvimento ou progressão de manifestações sistêmicas (comunicações pessoais), apesar de sua eficácia inicial relatada em lesões cutâneas e intestinais. Outros esforços terapêuticos com anticoagulantes e compostos que facilitam a perfusão sanguínea, como ácido acetilosalicílico (aspirina), pentoxifilina, dipiridamol, ticlodipina e heparina, conseguiram uma regressão parcial das lesões cutâneas em casos isolados. Portanto, estes agentes podem ser usados como uma primeira abordagem terapêutica em um paciente recém-diagnosticado com PAM. O treprostinil subcutâneo foi testado com sucesso em um caso com MAP resistente a eculizumabe com manifestações intestinais e do SNC (Dr. Lee S. Shapiro, Albany, NY, comunicação pessoal).

Desde que cada caso de MAP diagnosticado pode potencialmente evoluir para a variante sistêmica, com risco de vida, um acompanhamento anual é obrigatório. Isso deve incluir uma inspeção clínica da pele combinada com exames adicionais, tais como tomografia de ressonância magnética cerebral, gastroscopia e colonoscopia, assim como radiografia do tórax e ultra-som abdominal, a fim de avaliar o prognóstico a longo prazo.