Publicações da Sociedade de Teratologia

Teratology Society Position Paper:
Recomendations For Vitamin A Use During Pregnancy

TERATOLOGY 35:269275 (1987)
© 1987 ALAN R. LISS, INC.

Conteúdo

• Recomendações
• Introdução
• Estudos Experimentais
• Estudos Humanos
• Conclusões
• Literatura Citada

RECOMENDAÇÕES

É bem conhecido que a vitamina A é um nutriente essencial para a função celular normal, incluindo a reprodução e o desenvolvimento. A deficiência de vitamina A é um problema mundial de grande magnitude. Deve-se notar que “vitamina A” é um termo usado com frequência de forma ambígua. O conteúdo total indicado de vitamina A nos alimentos geralmente inclui a vitamina A derivada do caroteno,1 um precursor da vitamina A, assim como o retinol. O caroteno, por exemplo, o beta-caroteno, não foi associado a efeitos tóxicos da vitamina A; consequentemente, a advertência contida neste artigo destina-se aos países e seus cidadãos que possuem preparados de vitamina A de alta potência (como retinol ou ésteres de retinol) prontamente disponíveis. Suplementos que contêm 25.000 Unidades Internacionais (UI) ou mais de vitamina A por cápsula estão disponíveis como preparados de venda livre em muitas áreas. O risco de defeitos de nascença devido a análogos de vitamina A sintética já foi documentado em humanos, e recentemente a ingestão de excesso de vitamina A (25.000 IU ou mais) como retinol/ésteres de retinil durante a gravidez tem sido associada a alguns defeitos de nascença em um pequeno número de relatos de casos, embora não se saiba que a relação é causal. É com este cuidado que as seguintes recomendações relativas ao uso de suplementos de vitamina A como retinol/ésteres de retinol durante a gravidez são apresentadas a todos os espermatologistas individuais interessados, prestadores de cuidados de saúde, fabricantes, reguladores, legisladores e cientistas da nossa comunidade mundial.

1. As mulheres em seus anos reprodutivos devem ser informadas de que o uso excessivo de vitamina A pouco antes e durante a gravidez pode ser prejudicial aos seus bebês. O National Research Council’s recommended dietetary allowance for vitamin A during pregnancy is 1,000 retinol equivalentents (RE)/dia, o que equivale a 3,300 IU como retinol ou 5,000 IU de vitamina A obtidas da dieta típica americana como uma combinação de retinol e carotenóides, e.g., beta-caroteno. Uma dieta média equilibrada contém aproximadamente 7.000-8.000 UI de vitamina A derivada de diferentes fontes. Portanto, as mulheres que estão em risco de engravidar devem considerar a sua ingestão de vitamina A antes de tomar suplementos. A USRDA (dose diária recomendada) estabelecida pela Food and Drug Administration é de 8.000 UI/dia. A suplementação de 8.000 IU de vitamina A (como retinol/ésteres de retinol) por dia deve ser considerada o máximo recomendado antes ou durante a gravidez até que outras avaliações possam ser realizadas na população humana. É importante determinar o tipo de vitamina A consumida, uma vez que o beta-caroteno não foi associado à toxicidade da vitamina A em animais ou no homem.

2. Os fabricantes de vitamina A (como retinol ou ésteres de retinol) devem baixar a quantidade máxima de vitamina A por unidade de dose para 5.000-8.000 UI (1.500-2.400 RE) e identificar a fonte da vitamina A. Dosagens elevadas de vitamina A como retinol/ésteres de retinil (25.000 UI ou mais) não são recomendadas, uma vez que estas dosagens não são necessárias como suplemento nutricional e podem ser teratogénicas em alguma dose ainda indeterminada. Com as preparações de venda livre, uma grande preocupação é o uso de doses múltiplas diariamente. A percepção pública de que “uma dose é boa, duas são melhores” deve ser abordada pelos fabricantes em relação à dose diária recomendada para essa preparação em particular. Sugere-se que o beta-caroteno seja considerado a principal fonte dessas vitaminas para as mulheres em seus anos reprodutivos para reduzir ainda mais o risco.

3. A rotulagem de produtos contendo suplementos de vitamina A (como retinol/ésteres de retinil) deve indicar (a) que o consumo de quantidades excessivas de vitamina A pode ser perigoso para o embrião/fetus quando tomado durante a gravidez; e (b) que as mulheres com potencial reprodutivo devem consultar seus médicos antes de consumir esses produtos.

4. Estudos sobre a toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento da vitamina A são essenciais e devem receber prioridade nacional e internacional. Estudos epidemiológicos e farmacológicos bem controlados em humanos são essenciais. Além disso, estudos de relações dose-resposta, metabolismo/distribuição, mecanismos de ação para indução de defeitos congênitos e disfunção pós-natal em animais são de importância crítica.

INTRODUÇÃO

Vitamina A .é importante para manter o crescimento normal, regular a proliferação e diferenciação dos tecidos epiteliais e manter as funções visuais e reprodutivas (Goodman, ’84). Os análogos de vitamina A (retinóides) são utilizados no manejo clínico de doenças dermatológicas como acne, psoríase, ictiose e em oncologia. Mais de 1.500 retinóides foram sintetizados numa tentativa de separar os efeitos secundários da eficácia terapêutica clinicamente desejável (Bollag e Matter, ’81; Bollag, ’83). O uso de vitamina A e retinóides nos Estados Unidos e em outros países desenvolvidos está aumentando. A ingestão de nutrientes em excesso, incluindo suplementos “megadose”, está sendo encorajada por escritores populares como Linus Pauling (’86), Adele Davis (’70), e outros. O objetivo deste trabalho é expressar a preocupação de que o uso indiscriminado de vitamina A durante a gravidez pode levar a um aumento do risco de anomalias congênitas. Um grande volume de literatura documenta o uso experimental desses compostos como teratógenos em modelos animais e como modificadores celulares em outros sistemas biológicos. Relatos de casos de crianças malformadas de mães que ingeriram excesso de vitamina A estão se acumulando. A isotretinoína (ácido 13-cis-retinóico, Accutane®) foi estabelecida como um teratogênio humano; e o etretinato (Tigason®), um retinóide aromático, também foi implicado em tais efeitos.

Vitamina A (retinol e ésteres retinílicos) e seus congêneres naturais, retinaldeído e ácido retinóico all-trans (tretinoína), fazem parte de uma grande classe de compostos químicos, os retinóides. Os retinóides incluem tanto compostos naturais com actividade de vitamina A como análogos sintéticos de ácido retinóico. Revisões abrangentes da biologia e função da vitamina A e dos retinóides surgiram recentemente (Bauernfeind, ’83; Olsen et al., ’83; Wolf, ’84; Goodman, ’84) incluindo um tratado de dois volumes (Sporn et al.., 84) e um número da Academia de Ciências de Nova Iorque (DeLuca e Shapiro, 81).

A ingestão de vitamina A que excede em muito a dose diária recomendada leva a manifestações clínicas de hipervitaminose A com efeitos tóxicos no sistema nervoso central, fígado, ossos e pele (Goodman, 84). A toxicidade dos retinóides foi revista (Underwood, ’84; Howard e Willhite, ’86).

As fontes como retinol e beta-caroteno são amplamente utilizadas como suplementos de vitamina A. Para determinar a fonte que fornece o retinol, é necessário definir a atividade unitária de cada composto pela sua eficácia. É importante determinar o tipo de vitamina A consumida, já que o beta-caroteno não é metabolizado ou armazenado da mesma forma que a vitamina A. O beta-caroteno também não foi associado à toxicidade da vitamina A em animais ou seres humanos (Underwood, ’84). Assim, tal falta de toxicidade da vitamina A associada ao beta-caroteno sugere que o beta-caroteno não é um teratogênio humano, embora não existam dados no momento para confirmar esta conclusão.

Para entender a eficácia biológica da vitamina A, seus análogos sintéticos, e provitamina (carotenóides), uma definição de atividade unitária deve ser apreciada. Uma unidade internacional (UI) de vitamina A é equivalente a 0,3 mcg de all-trans-retinol. Um equivalente de retinol (RE) é usado para converter todas as fontes de vitamina A e carotenóides da dieta para uma única unidade. Assim, 1 mcg de all-trans-retinol equivale a 1 RE. Para comparação pelos leitores habituados às unidades internacionais, 25.000 UI de vitamina A equivalem a 7,5 mg de all-trans-retinol. Geralmente, 1 mcg de retinol é suposto ser biologicamente equivalente a 6 mcg de beta-caroteno ou 12 mcg de carotenóides dietéticos mistos. RE está se tornando um termo mais aceito porque reflete as diferentes atividades dos produtos químicos, como observado para os cartenóides dietéticos, por exemplo, o beta-caroteno. Este artigo de posição utiliza unidades internacionais uma vez que é a expressão mais comum de dosagem diária no mercado.

O metabolismo do retinol e seus derivados/ésteres diferem, especialmente transporte e ligação. O ácido retinol é absorvido através do sistema portal e transportado em plasma, ligado à albumina sérica; não se acumula sensivelmente no fígado e outros tecidos. Os ésteres retinílicos, por outro lado, são geralmente hidrolisados na luz intestinal. O retinol luminal é absorvido pelas células da mucosa onde é reesterificado e absorvido pelo sistema linfático. Os ésteres retinílicos sob a forma de restos de quilomicrons são removidos da circulação e armazenados pelo fígado. A ingestão de doses elevadas de retinol por humanos produz concentrações elevadas de éster retinílico plasmático sem alterar sensivelmente os níveis de retinol plasmático (Goodman et al., ’83). O retinol é liberado do fígado ligado à proteína de ligação ao retinol no plasma e não manifesta seu efeito tóxico, a menos que a capacidade de ligação seja excedida. As doses de retinol que produzem altas concentrações de éster retinílico plasmático são, em princípio, preocupantes.

A deficiência de vitamina A é um problema mundial de muito maior magnitude do que a hipervitaminose A; portanto, a advertência contida neste trabalho destina-se a países que têm preparados de vitamina A de alta potência prontamente disponíveis ao público

ESTADOSEXPERIMENTAIS

A teratogenicidade do excesso de vitamina A em animais de laboratório foi relatada pela primeira vez há mais de 30 anos por Cohlan (’53). Ele alimentou ratos grávidos com 35.000 UI de vitamina A por dia nos dias 2-16 de gestação e notou uma série de anomalias fetais como exencefalia, lábio leporino e/ou palato fendido, braquicnatia, e vários defeitos oculares. Posteriormente, outras espécies animais – incluindo ratos, cobaias, hamsters e coelhos – foram encontradas como sendo igualmente susceptíveis à hipervitaminose A (Geelen, ’79).

Teratologistas experimentais começaram a estudar retinóides sintéticos em meados dos anos sessenta (Kochhar, ’67) porque, ao contrário dos compostos naturais de vitamina A, eles se acumulam minimamente nos tecidos do corpo, e uma dosagem mais quantitativa pode ser alcançada. Posteriormente, verificou-se que estes retinóides afectavam quase todos os tecidos e órgãos em desenvolvimento (Geelen, ’79). Shenefelt (’72) documentou quase 70 tipos de anomalias fetais após a exposição de hamsters grávidas ao ácido retinóico all-trans-retinóico. As anomalias eram dependentes do estágio de desenvolvimento; o tratamento durante o período imediato pós-implante resultou em anomalias da cabeça, dos órgãos sensoriais e do sistema cardiovascular, enquanto que a exposição posterior na gestação resultou em defeitos de membros e geniturinários (Kochhar, ’73; Geelen, ’79; Willhite e Balogh-Nair, ’85; Webster et al, 86).

Muitos investigadores usaram uma única dose elevada de retinóides dados a animais prenhes em dias seleccionados de gestação para obter efeitos de desenvolvimento dependentes do estágio. A literatura sobre as doses mínimas teratogênicas de retinóides não é extensa. Tais informações são importantes para estimar níveis seguros ou sem efeitos em humanos a partir de dados animais (Tabela 1). As doses de retinóides nesta tabela são aquelas comumente usadas em estudos durante a organogênese em que os animais são tratados diariamente por cerca de 10 dias (por exemplo, dias 6-15 de gestação no rato). As doses únicas variam entre 25 e 100 mg/kg durante a organogênese e afetam praticamente todos os embriões expostos.

TABELO 1. Dose teratogênica mais baixa (mg/kg/dia) de vitamina A1 e retinóides sintéticos em animais e homem

Espécie	Vitamina A1	Tretinoína	Etretinoína	Isotretinoína
Humano2	ND7	ND	0.2	0.4
Primatas Sub-humanos3, 4	ND	7.5	5	5
Rat3, 5	50	0.4-2	2	150
Mouse3	75	4	4	1008
Hamster6	15	12.5	2.8	25
Rabbit3, 5		2-10	2	10

1 Retinol ou ésteres de retinol.
2 Rosa et al, 86.
3 Kamm, ’82; Kamm et al., ’84.
4 Kochhar e McBride, ’86.
5 Zbinden, ’75a.
6 Howard e Willhite, ’86 (de experiências com dose única).
7 ND = não determinado.
8 Agnish, Roche, Inc., ’86.
8 Agnish, Roche, Inc., ’86.
8 Agnish, Roche, Inc. (comunicação pessoal).

O padrão de malformações induzidas por análogos retinóides é similar ao induzido por formas naturais de vitamina A se dadas durante o mesmo período de embriogênese (Geelen, ’79; Lammer et al., ’85; Rosa et al., ’86; Willhite et al., 86).

Relatos universais documentaram déficits funcionais e comportamentais na prole de animais expostos à hipervitaminose materna A. Anormalidades cognitivas e comportamentais foram detectadas na prole de rato (Hutchings et al., ’73; Vorhees et al., ’78; Mooney et al., ’81).

Como a vitamina A ou a molécula retinóide interfere na formação de órgãos embrionários ou função celular? Não há respostas definitivas disponíveis. Estudos iniciais consideraram mudanças patológicas na mesoderme embrionária (Marin-Padilla e Ferm, ’65), mas a combinação de orelha, timo, grande vaso e anormalidades cerebrais em bebês humanos expostos à isotretinoína levantou a especulação de que um efeito específico sobre as células da crista neural craniana pode estar envolvido. Estudos experimentais em embriões de camundongos e hamsters fortaleceram essa noção (Webster et al., ’86; Goulding e Pratt., ’86; Irving et al., ’86). Thorogood et al. (’82) indicaram que não apenas as células da crista neural, mas também outras células migratórias são suscetíveis ao ácido retinóico. Outros estudos experimentais dão suporte a esta hipótese (Kwasigroch e Kochhar, ’75; Morriss, ’76).

A perturbação dos eventos celulares dependente do estágio, comum à maioria dos órgãos em desenvolvimento, é uma suposição lógica para um possível mecanismo de ação retinóide. A morte celular, interferência com algum aspecto do padrão de multiplicação celular, diferenciação celular, síntese de matriz extracelular ou uma alteração na formação geral do padrão são mecanismos adicionais que têm sido avançados. Mudanças na formação de padrões têm sido observadas por biólogos do desenvolvimento que trabalham com embriões de pintinhos e anfíbios tratados com retinóides (Maden e Summerbell, ’86).

Os tipos de células díspares, tanto normais como transformadas, são sensíveis aos retinóides, apontando para alguns mecanismos moleculares e celulares fundamentais de ação (Sporn e Roberts, ’83). Algumas evidências sugerem que a retinóide entra na célula, liga-se a uma proteína de ligação citoplasmática específica, e pode ser transportada para o núcleo, onde pode alterar o padrão de ação do gene. Duas proteínas de ligação celular, uma específica para o retinol e outra para a proteína de ligação do retinol celular (CRBP) e a proteína de ligação do ácido retinóico celular (CRABP), respectivamente, estão presentes em vários tecidos (Chytil e Ong, ’84). A presença de CRABP foi detectada em embriões de camundongos e pintos (Kwarta et al., ’85; Maden e Summerbell, ’86). O papel destas proteínas de ligação ou de alterações na transcrição de genes que medeiam a acção teratogénica da vitamina A não está bem definido.

EstUDOS HUMANOS

A dose diária recomendada (DDR) de vitamina A durante a gravidez é de 1.000 RE, que é igual a 3.300 UI de retinol ou ésteres de retinol ou 5.000 U numa dieta média dos EUA contendo uma mistura de retinol e carotenóides (Food and Nutrition Board, 1980) (Tabela 2). O RDA de vitamina A durante a gravidez foi estabelecido por extrapolação a partir do recomendado para o adulto não grávida (800 RE/dia ou 4.000 UI/dia). O International Vitamin A Consultative Group (IVACG) recomendou uma ingestão diária de 9,3 RE/kg mais 100 RE durante a gravidez (Underwood, ’86); isto é aproximadamente 620 RE/dia (1.800 IU/dia) de vitamina A para uma mulher de 55-kg. A Organização Mundial de Saúde (OMS) e IVACG declaram que uma dose diária suplementar de 3.000 RE (10.000 UI) de vitamina A é apropriada em áreas geográficas ou em condições onde se sabe que a ingestão de vitamina A é inadequada e quando a dieta não pode ser melhorada. A USRDA (dose diária recomendada pelos EUA) de 8.000 UI/dia durante a gravidez foi estabelecida pela U.S. Food and Drug Administration (FDA) como padrão para a rotulagem nutricional, incluindo a rotulagem de suplementos nutricionais. A maioria dos preparados pré-natais de vitaminas contém 8.000 UI/capacidade de vitamina A como um suplemento diário. Estudos dietéticos nos EUA, no entanto, definiram que a dieta média de adultos não suplementada contém 7.0008.000 IU/dia de vitamina A (Russell-Briefel et al., ’85). Portanto, as mulheres em risco de gravidez devem considerar a ingestão total de vitamina A antes de tomar suplementos.

TABLE 2. Vitamina A1 e retinóides sintéticos em humanos

Substância	Retinol equivalentes	UI/dia	mg/dia	mg/kg/dia
Vitamina A
Retinol e ésteres retinílicos
RDA para mulheres não grávidas2	800	2,640	0.8	0.015
RDA para mulheres grávidas2	l,000	3,300	10	0.018
Níveis adversos adultos3 declarados	9,600-20,400	32,000-68,000	9.6-20.4	0.15-0.3
Nível teratogénico mais baixo	ND
Retinóides Sintéticos
Isotretinoína
Dose terapêutica			20-80 >	1-2
Nível teratogénico mais baixo declarado				0.4
>Etretinar
Dose terapêutica			25	0.3-5.0
Relatório do nível teratogénico mais baixo4				0.2

1 Retinol ou ésteres de retinol
2 Ver Food and Nutrition Board: National Academy of Sciences, ’80.
3 Kamm, ’82; Kamm et al, ’84.
4 Rosa et al., ’86

Em pelo menos sete casos foram publicados relatos de resultados adversos de gravidez associados a uma ingestão diária de vitamina A de 25.000 UI ou mais (Rosa et al., ’86). Estes autores também apresentaram informações inéditas de onze relatórios de reação adversa a drogas associadas ao uso de vitamina A durante a gravidez que foram arquivados na FDA. Quase todos os casos da FDA são relatos breves e retrospectivos de bebês malformados ou fetos expostos a suplementos de 25.000 IU/dia ou mais de vitamina A durante a gravidez. Os preconceitos que contribuíram para a decisão de relatar ou publicar esses casos de bebês malformados expostos à vitamina A são desconhecidos, mas provavelmente são substanciais. Alguns destes bebés têm malformações semelhantes às encontradas entre os bebés expostos à isotretinoína; as malformações dos outros foram bastante diferentes. Na melhor das hipóteses, pode-se dizer que as malformações de alguns dos bebés expostos à vitamina A encaixam no padrão de malformações observadas entre os bebés expostos à isotretinoína. Não há estudos epidemiológicos que forneçam os dados necessários para quantificar o risco de malformações maiores após a exposição fetal diária a suplementos de qualquer dose de vitamina A.

Após o relato inicial de três bebês malformados (Roche Laboratories ’83), evidências epidemiológicas começaram a se acumular de que a isotretinoína é um teratogênio humano (Rosa, ’83). Lammer et al. (’85) descobriram que o uso de isotretinoína durante o início da gravidez causou grandes malformações em quase 20% dos fetos expostos. As malformações envolveram craniofaciais, sistema nervoso central, estruturas cardíacas e tímicas. Os bebês expostos à isotretinoína tinham 26 vezes mais probabilidade de ter malformações cerebrais, cardíacas ou do ouvido do que os bebês não expostos. As malformações cerebrais incluíam hidrocefalia (vários tipos), microcefalia, micro e macrodissgênese cerebelar, e outras anormalidades que podem ser por meio de defeitos migratórios neuronais. As malformações cardíacas incluíram anomalias de septação aorticopulmonar ou defeitos de desenvolvimento conotruncal (Lammer e Opitz, ’86). As malformações craniofaciais incluíram orelhas externas malformadas, canais auriculares externos estenóticos/ateróticos, micrognatia, assimetria facial e palato fendido. A maioria das mães dos bebês afetados tomou doses diárias de isotretinoína em níveis de 0,5-1,5 mg/kg (Lammer et al., ’85).

Posso extrapolar da conhecida dose diária teratogênica de isotretinoína para uma ingestão equivalente de vitamina A? Provavelmente não, neste momento. Sabemos que as malformações em animais de laboratório e humanos após o tratamento com isotretinoína são surpreendentemente semelhantes. No entanto, as diferenças farmacológicas entre a vitamina A e a isotretinoína tornam difícil estimar a quantidade de cada composto ao qual um embrião é exposto quando quantidades comparáveis foram tomadas oralmente. Por exemplo, as concentrações relativas teratogênicas de vários retinóides poderiam ser determinadas usando culturas de embriões roedores inteiros após a implantação; contudo, não existem procedimentos amplamente aceitos para extrapolar esses dados para a pessoa grávida. Finalmente, em um único caso, independentemente da ingestão de vitamina A, não se pode imputar a causa de defeitos congênitos à vitamina A com base no conhecimento atual.

CONCLUSÕES

Em resumo, a revisão da vitamina A levantou questões relativas à sua teratogenicidade humana. É essencial avaliar estas preocupações de forma sistemática (Shepard ’73 ’86; Wilson ’77; Brent ’78, ’86a, ’86b; Stein et al., ’84; Hemminki e Vineis ’85).

1. Estudos clínicos humanos ou estudos epidemiológicos sustentam consistentemente o conceito de que altas doses de vitamina A podem ser teratogênicas e produzir um grupo reconhecível de malformações?

Não há estudos epidemiológicos humanos disponíveis. Embora não conclusivos, os relatos de casos sugerem que altas doses de vitamina A podem ser teratogênicas, uma vez que alguns dos bebês apresentaram malformações que se encaixam no padrão reconhecível que ocorreu após a exposição humana à isotretinoína.

2. As tendências seculares de exposição a altas doses de vitamina A e a prevalência de malformações no nascimento se correlacionam?

Há informações suficientes sobre as tendências de exposição a altas doses de vitamina A e sobre o conhecimento de defeitos que podem ser induzidos pelo uso da vitamina A.

3. A vitamina A induz malformações em animais experimentais após exposições a doses farmacologicamente comparáveis ao uso materno (25.000 UI ou mais) de uma ou várias doses unitárias por dia dos produtos de vitamina A que estão disponíveis para o público?

Yesin múltiplas espécies.

4. A frequência das malformações está relacionada com a dose e na gama farmacológica das exposições tóxicas humanas?

Dados não estão disponíveis para o ser humano. Sim para estudos com animais

5. É biologicamente plausível que altas doses de vitamina A possam causar defeitos congênitos no ser humano?

Sim, a isotretinoína é um conhecido teratogênio humano. Como a isotretinoína e a vitamina A (retinol e ésteres de retinil) induzem padrões similares de malformações em animais, é provável que mecanismos patogênicos similares estejam envolvidos na indução das malformações. Atualmente não há evidências que sugiram que a vitamina A deva agir de forma diferente da isotretinoína no conceito humano. O beta-caroteno, uma provitamina A, não produz toxicidade da vitamina A nem produz teratogenicidade nos animais. Todos estes dados são consistentes com uma resposta teratogênica específica relacionada à vitamina A.

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1 Na sua forma provitamina A, por exemplo, beta-caroteno, vitamina A é encontrada em cenouras, tomates, e muitos outros vegetais “vermelhos, amarelos, e verdes”. Como o retinol, a vitamina A é encontrada no óleo de bacalhau e outros peixes, gemas de ovos, queijo, fígado e manteiga.

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