Questões Legais em Terapia com Células-Tronco nos EUA
Jul 30, 2019 | Fred Greguras
A minha esposa tem tido osteoartrose, por vezes chamada de artrite “wear-and-tear”, em ambos os joelhos desde 2011. Ela viu pela primeira vez um anúncio de tratamento com células estaminais em 2012 e continuou a fazer pesquisas sobre o tratamento. No final de 2018, após ultra-sons nos joelhos e consultas com vários médicos e clínicas na Califórnia e Colorado, ela decidiu fazer terapia com células-tronco que poderia regenerar a cartilagem meniscal de seus joelhos. Tal terapia é um procedimento minimamente invasivo que tem o potencial de retardar o progresso do dano artrítico, reparar a cartilagem articular e evitar ou retardar a cirurgia invasiva de substituição do joelho. Tal terapia pode ajudar o corpo a reparar-se naturalmente.
Pensamos que era melhor agir agora antes que os joelhos piorassem, pois quanto mais cedo o tratamento com células estaminais começasse, maiores seriam as chances de um resultado bem sucedido. A actual falta de cobertura de seguro de saúde foi considerada, mas o custo do tratamento foi razoável dado o potencial para evitar cirurgias mais invasivas e o tempo de tratamento. A maioria dos planos de seguro, incluindo o Medicare, definem o procedimento como “experimental e investigativo” e não cobrem a terapia.
Baseado na pesquisa dela, minha esposa selecionou o Dr. Jason Glowney da Boulder Biologics para realizar o tratamento. O tratamento dela ocorreu na segunda semana de janeiro de 2019, como paciente externo em um hospital em Boulder, Colorado. O procedimento foi concluído em menos de quatro horas. Ela foi injetada com suas próprias células-tronco (chamadas de doação “autóloga”), reduzindo o risco de rejeição imunológica e outras complicações.
A equipe médica usou ultra-som para identificar os melhores locais para injeção no tecido danificado de seus joelhos. A mesma agulha permaneceu em cada local do joelho durante o tratamento, mas as injeções em cada etapa descrita abaixo foram todas feitas com seringas separadas em sequência. Não houve mistura de nenhum dos múltiplos componentes em uma única seringa.
O médico deu-lhe leve sedação oral para ajudá-la a relaxar para o procedimento e usou anestésico local nos pontos de colheita e injeção de células. Nenhum anestésico geral foi administrado. O procedimento começou com uma colheita de plasma rico em plaquetas (PRP) do seu sangue. Seu sangue foi rapidamente processado através de uma centrífuga para separar o sangue e concentrar as plaquetas no plasma, que foi então injetado para fertilizar os locais do joelho para melhorar o crescimento celular. As plaquetas concentradas contêm factores de crescimento juntamente com proteínas bioactivas que ajudam a iniciar e estimular a reparação e regeneração dos tecidos. (No final de maio de 2019, ela teve outra injeção de PRP para estimular e aumentar o crescimento das células-tronco)
O passo seguinte do procedimento foi colher sua medula óssea, centrifugá-la em um volume injetável de concentrado aspirado e então injetar o concentrado em ambos os joelhos. O aspirado de medula óssea contém células estaminais que podem ajudar a regenerar osso e cartilagem.
As células estaminais adiposas (derivadas de gordura) utilizadas na etapa seguinte complementam as células estaminais da medula óssea. As células-tronco adiposas foram colhidas por um procedimento de lipoaspiração minimamente invasivo, centrifugadas para isolar as células e depois injetadas em ambos os joelhos. A gordura em nosso corpo pode ser uma rica fonte de células-tronco.
Centenas de milhares de células foram colhidas e injetadas em cada etapa a fim de ter um número adequado de células-tronco para o tratamento. As células-tronco decidem se se diferenciam em osso, menisco ou outra cartilagem ou simplesmente renovam.
Minha esposa recebeu comprimidos de antibióticos (doxiciclina) para tomar no final do procedimento e, por um período posterior, para ajudar no processo de diferenciação e para ajudar a diminuir a degradação da cartilagem.
Como discutido em mais detalhes abaixo, o procedimento médico foi projetado para envolver apenas produtos celulares e teciduais humanos simples do mesmo paciente e não para ser um novo produto biológico ou droga que requer a aprovação da FDA. O procedimento seria um novo produto biológico ou fármaco que requer a aprovação da FDA se tivesse havido mais do que “manipulação mínima” de cada parte componente. Mesmo uma mistura de células estaminais do próprio paciente e um antibiótico administrado da mesma seringa seria considerado um novo produto biológico ou medicamento pela FDA.
O médico deu à minha mulher orientações para a actividade física e medicamentos durante o período pós-injecção. As directrizes foram concebidas para promover o crescimento das células estaminais para regenerar o tecido. As células são frágeis, e ela teve que ter cuidado para não causar muito stress ou tosquia sobre elas, o que poderia impedir o crescimento. A sua dor foi intensa durante as primeiras 24 horas, e ela permaneceu na cama a maior parte do tempo. Ela usou um andarilho durante aproximadamente a primeira semana. Ela começou a fisioterapia cerca de seis dias após as injeções, com a aprovação do médico. O médico recomendou que ela não tomasse nenhum medicamento anti-inflamatório (como ibuprofeno ou motrina), durante seis semanas, uma vez que poderiam impedir a diferenciação das células estaminais. O médico informou-a que a maioria dos pacientes não sente nenhuma melhora no joelho por pelo menos três semanas e possivelmente por até seis a oito semanas. Se não houver melhora até seis meses após as injeções, então a terapia não funcionou.
Um instrumento de auto-relato é usado para avaliar o estado do joelho de um paciente. Os 33 itens medidos destinam-se a representar todos os principais indicadores do estado do joelho. As medidas da minha mulher são todas muito positivas neste ponto de seis meses após o procedimento. Os fatores de medição incluem: (1) sintomas do joelho, como inchaço, rigidez e frequência da dor; (2) quantidade de dor em actividades como andar, estar de pé e subir e descer escadas; e (3) grau de dificuldade em actividades como andar, descer e subir e descer escadas. Cada item é classificado em uma escala de cinco pontos relacionados à extensão de sua ocorrência ou severidade durante a semana passada.
Células-Tronco Background
Células-Tronco são diferentes de outros tipos de células em nosso corpo porque elas são capazes de se renovar (copiar) através da divisão celular, às vezes após longos períodos de inatividade. As células estaminais também têm o potencial de se diferenciar em outros tipos de células do nosso corpo. Quando uma célula estaminal se divide, cada nova célula tem o potencial de permanecer uma célula estaminal ou de se diferenciar em células mais especializadas que formam os tecidos e órgãos do corpo. Em alguns órgãos, as células estaminais dividem-se regularmente para reparar e substituir tecidos desgastados ou danificados. Em outros órgãos, as células-tronco só se dividem sob condições especiais.
Existem vários tipos de células-tronco que se formam em diferentes momentos da nossa vida ou vêm de diferentes lugares do nosso corpo. As células estaminais embrionárias (ESC) existem no embrião apenas nos estágios iniciais do desenvolvimento humano. As ESC são pluripotentes, o que significa que têm o potencial de se diferenciarem em quase todos os tipos de células do corpo. Existem questões sociais e éticas relacionadas com o uso das ESC, uma vez que a colheita das células causa a destruição de um embrião. Muitos países, incluindo os Estados Unidos, têm restrições impostas pelo governo tanto para a pesquisa de ESC quanto para a produção de novas linhas de ESC.
Células-tronco somáticas ou células-tronco adultas não-embrionárias específicas de tecidos (ASC) existem em tecidos específicos em todo o corpo após o desenvolvimento humano inicial. As células-tronco injetadas nos joelhos da minha esposa eram ASCs. As ASC são multipotentes, ou seja, podem diferenciar-se em mais do que um tipo de célula especializada do corpo, mas não em todos os tipos. As ASC são geralmente limitadas a diferenciar-se em tipos celulares do seu tecido de origem, o que pode ajudar na substituição das células do tecido danificado. As ASC podem ser uma doação autóloga de células estaminais, que é menos susceptível de ser rejeitada.
Colectâneas amnióticas (CEMA) existem no saco amniótico, que envolve um bebé no útero e permanece até ao nascimento do bebé. As CEMA são colhidas logo após a mãe dar à luz, sem prejudicar o bebé. Algumas clínicas fazem afirmações exageradas sobre o potencial terapêutico das CCCA. As CCCM, no entanto, também são multipotentes e os tecidos em que se podem diferenciar são substancialmente os mesmos que as células estaminais da adipose (gordura) e da medula óssea. As ASCs existem apenas por um tempo limitado, mas as ASCs adiposas e da medula óssea continuam a ser produzidas ao longo das nossas vidas e podem ser colhidas do paciente que procura terapia.
alguns tecidos e órgãos contêm pequenas quantidades de ASCs cuja função é substituir as células desse mesmo tecido que se deterioram com o tempo ou são danificadas por lesões. Por exemplo, as células estaminais formadoras de sangue na medula óssea podem diferenciar-se em glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas. No entanto, as células estaminais formadoras de sangue não geram células do fígado, pulmão ou cérebro, e as células estaminais de outros tecidos e órgãos não geram glóbulos vermelhos ou brancos ou plaquetas.
Células estaminais pluripotentes têm um grande potencial terapêutico mas ainda têm grandes problemas técnicos. Os cientistas não conseguem controlar a sua diferenciação nos muitos tipos de células do corpo que podem resultar em tecidos indesejáveis, tais como tumores. Como tais células-tronco não são do receptor, elas também podem não ter a compatibilidade necessária para evitar a rejeição pelo sistema imunológico.
A mais de 10 anos atrás, os pesquisadores identificaram condições que permitiram que algumas ASC especializadas fossem “reprogramadas” geneticamente de volta a um estado semelhante ao ESC. As células reprogramadas funcionam de forma semelhante aos ESCs e são chamadas de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs). Os iPSCs funcionam de forma semelhante aos ESCs, com a capacidade de se diferenciar em quase qualquer célula do corpo e criar uma fonte ilimitada de células. Os iPSCs podem, em última análise, ajudar a abordar as preocupações éticas dos ESCs e fornecer um novo potencial para a terapia, mas ainda existem questões técnicas, incluindo se eles são realmente equivalentes aos ESCs e a capacidade de controlar o processo de diferenciação.
Problemas jurídicos
Requisitos de aprovação da FDA
Embora a FDA (Food and Drug Administration) dos EUA avance agonizantemente devagar, sua prioridade é a segurança humana, o que não é o caso em muitos outros países. Alguns outros países são o Oeste Selvagem da terapia com células-tronco e tornaram-se destinos de turismo médico para o tratamento de células-tronco de alto risco. A FDA recomenda que a terapia com células estaminais seja aprovada pela FDA ou seja feita de acordo com um Investigational New Drug Application (IND), um plano de investigação clínica submetido à FDA e permitido pela mesma. Existem muitos ensaios clínicos activos que investigam o potencial das ASC listadas no website dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA. Os produtos de células-tronco aprovados pela FDA estão listados em seu site na Internet. Não há nenhuma terapia aprovada pela FDA que envolva o transplante de ESC. Os ESCs não devem ser adicionados a uma injeção, como o PRP, antes de entrar em um humano.
A FDA regula os tecidos humanos destinados ao transplante sob 21 C.F.R. Parte 1271: Células Humanas, Tecidos e Produtos Celulares e Baseados em Tecidos (HCT/Ps). As terapias baseadas em células e tecidos são reguladas pelo Escritório de Terapias Celulares, Tecidos e Genes dentro do Centro de Avaliação Biológica da FDA. Existem duas vias regulatórias primárias para estes produtos. Os produtos de terapia celular que cumprem todos os critérios do 21 CFR 1271.10(a) são regulados exclusivamente como HCT/Ps e não precisam ser licenciados, aprovados ou liberados pela FDA. Estes produtos são frequentemente referidos como “361 produtos” porque são regulados apenas sob a Seção 361 da Lei de Serviços de Saúde Pública (PHSA). O propósito regulamentar para tais produtos é evitar a introdução, transmissão e propagação de doenças transmissíveis.
Se um produto de terapia celular não cumprir todos os critérios do 21 CFR 1271.10(a), ele é regulamentado como um medicamento, dispositivo e/ou produto biológico sob o Federal Food, Drug and Cosmetic Act (FDCA) e a Seção 351 da PHSA (um “produto 351”). A FDA requer aprovação prévia ao mercado para tal produto. Os critérios que determinam se um produto é uma Secção 361 HCT/P ou um produto biológico da Secção 351 incluem, principalmente, se um produto foi minimamente manipulado e se se destina a utilização homóloga. As terapias com células-tronco geralmente não satisfazem esses critérios e, portanto, são normalmente reguladas como produtos da Seção 351.
Na decisão de 2014, Estados Unidos da América v. Regenerative Sciences, LLC, o tribunal decidiu que uma “mistura” de ASC autólogas e outros componentes era um produto 351 e sujeito à aprovação da FDA. Regenerative Sciences, LLC argumentou que seu processo não criou uma “mistura”, mas apenas expandiu as próprias células do paciente e, portanto, era um simples produto 361 que não requer a aprovação do FDA. A posição da FDA é que qualquer processo que envolva produtos celulares e teciduais humanos que inclua cultivar, expandir e adicionar componentes de crescimento ou antibióticos requer a aprovação da FDA como um produto biológico ou novo medicamento porque o processo constitui uma manipulação significativa.
A FDA alegou que o produto era um produto 351 por não cumprir com suas disposições de “manipulação mínima” e porque as células-tronco resultantes não se destinavam ao uso homólogo. “Uso homólogo” significa que um produto celular ou tecidual humano é usado clinicamente de uma forma que é essencialmente a mesma que a função natural. A definição de “uso homólogo” é estritamente interpretada pela FDA, de modo que a maioria das formas inovadoras de usar células estaminais para potencialmente tratar pacientes seria através do uso não-homólogo. A FDA geralmente definirá até modestamente diferentes usos como não-homólogo.
Existem muitas clínicas oferecendo terapia com células-tronco nos EUA, algumas que seguem cuidadosamente a lei e outras que não o fazem. A FDA trouxe apenas um pequeno número de acções de aplicação devido a limitações de recursos e preocupações com provas. A aplicação da lei geralmente ocorre em situações de alta visibilidade onde um paciente morreu ou é severamente prejudicado.
Problemas de Propriedade Intelectual
Os dois importantes tipos de proteção de propriedade intelectual relacionados à terapia com células-tronco são o segredo comercial e a proteção de patentes. Por exemplo, as técnicas de colheita de células e os ajustes para o processamento da centrífuga em cada etapa do tratamento da minha esposa podem ser protegidos como segredo comercial. O cultivo e coquetéis de fatores de crescimento e/ou outros componentes no caso Regenerative Sciences, LLC são outro exemplo.
Há muitas patentes registradas no USPTO que contêm o termo “células-tronco”, mas recentemente, muitas invenções baseadas em células-tronco humanas têm sido rejeitadas por não serem passíveis de patente. O assunto elegível para a patente é definido em 35 U.S.C. Secção 101 como: “Quem inventar ou descobrir qualquer processo novo e útil, máquina, fabricação ou composição de matéria, ou qualquer nova e útil melhoria da mesma, poderá obter uma patente para o mesmo, sujeito às condições e requisitos deste título”. Há três exceções à elegibilidade do assunto: leis da natureza, fenômenos físicos e idéias abstratas. A exceção “leis da natureza” tem sido a base para a rejeição da elegibilidade de patentes para certas invenções relacionadas a células-tronco.
Existiram duas importantes decisões judiciais em 1977 e 1980 relacionadas à elegibilidade de proteção de patentes para a indústria biotecnológica. O USPTO emitiu muitas patentes de células-tronco após essas decisões.
Decisões da Suprema Corte nos últimos 10 anos, no entanto, reduziram o escopo do assunto elegível a patente nos termos da Seção 101. Na decisão Mayo, a Corte decidiu que a invenção não era patenteável, declarando que ela efetivamente reivindicava as leis subjacentes da natureza. O Tribunal decidiu que uma reivindicação que engloba o uso de uma lei natural também deve incluir “elementos adicionais, às vezes referidos como um “conceito inventivo”, suficientes para assegurar que a patente … seja significativamente mais do que uma patente sobre a própria lei natural”.
O escopo do assunto elegível à patente foi ainda mais reduzido na decisão Myriad, que sustentou que um segmento de DNA natural é um produto da natureza e não elegível à proteção de patente apenas porque tinha sido isolado. A Corte procurou “características marcadamente diferentes de qualquer outro encontrado na natureza” do gene isolado para determinar a elegibilidade à patente. As mudanças resultantes do isolamento de uma seqüência genética foram consideradas incidentais e não suficientes para tornar o gene isolado marcadamente diferente.
Três decisões recentes no Circuito Federal indicam que as reivindicações de métodos de tratamento que podem envolver uma lei da natureza são patenteáveis. Cada uma das patentes requereu uma etapa de tratamento afirmativo. As decisões parecem sustentar que uma patente direcionada para detectar uma condição em um paciente não é elegível para a Seção 101 sob Mayo, enquanto uma patente direcionada para usar essa detecção para mudar algum aspecto do paciente é elegível. A patente pode ter sido baseada na descoberta pelo inventor de uma lei da natureza, mas a patente não alegou simplesmente essa lei da natureza. Ao contrário, ela foi dirigida a um método específico de tratamento.
O United States Patent and Trademark Office (USPTO) publicou diretrizes para os examinadores de patentes sobre como analisar uma reivindicação que inclui um “produto baseado na natureza” para a elegibilidade à patente. As reivindicações devem ser examinadas para uma inventividade que tenha “características marcadamente diferentes” dos produtos naturais. A elegibilidade à patente de um produto natural deve ser determinada principalmente por se o produto reivindicado possui alguma propriedade estrutural, funcional e/ou outras propriedades que representem “características marcadamente diferentes” da contraparte natural. Se a reivindicação incluir um produto baseado na natureza que tenha “características marcadamente diferentes”, então a reivindicação não está dentro da excepção do produto da natureza. Por outro lado, se a alegação inclui um produto baseado na natureza que não tem características marcadamente diferentes da sua contraparte natural no seu estado natural, então a alegação está dentro do produto da excepção da natureza e não é elegível para protecção de patente.
O primeiro passo na análise é seleccionar a(s) contraparte(s) para comparar com o produto baseado na natureza. O segundo passo é identificar as características a serem comparadas, já que a análise é baseada na comparação das características do produto baseado na natureza reivindicado e sua contraparte. As características podem ser expressas como a estrutura do produto baseado na natureza, função e/ou outras propriedades, e são avaliadas caso a caso. O passo final é comparar as características do produto alegado baseado na natureza com as características do seu equivalente natural no seu estado natural para determinar se as características do produto alegado são marcadamente diferentes. Se houver uma mudança em pelo menos uma característica resultante ou produzida pelos esforços ou influências do requerente da patente, então a mudança será geralmente encontrada como uma característica marcadamente diferente.
Protecção do consumidor
A minha esposa recebeu revelações do consultório médico e pediu para assinar uma série de consentimentos e renúncias como uma condição para receber terapia. Uma das renúncias foi um acordo de tratamento sem garantia de sucesso.
As leis estaduais que protegem os consumidores contra publicidade enganosa são aplicáveis às representações sobre a eficácia do tratamento com células-tronco. Várias legislaturas estaduais debateram proteções adicionais para os consumidores relacionadas a tal tratamento. A Califórnia promulgou uma lei de proteção ao consumidor no final de 2017 que exige que as clínicas que oferecem tratamentos com células-tronco revelem se o tratamento não for aprovado pela FDA.
A Federal Trade Commission (FTC) e a FDA estão buscando ações de fiscalização em casos selecionados que podem fazer com que as clínicas de células-tronco sejam mais cuidadosas com suas representações e atividades. No final de 2018, a FTC resolveu acusações com um médico sediado na Califórnia e seus negócios de propaganda enganosa de que a “terapia com células-tronco amnióticas” pode tratar doenças graves. O acordo proíbe os réus de fazer quaisquer alegações de saúde no futuro, a menos que as alegações sejam verdadeiras e apoiadas por “provas científicas competentes e confiáveis”. Esta foi a primeira ação de aplicação da lei intentada pela FTC contra uma clínica de células-tronco.
No início de junho de 2019, um juiz federal concedeu à FDA uma liminar para impedir que a Clínica de Células-tronco dos EUA (com sede na Flórida) oferecesse tratamentos usando células-tronco adiposas injetadas nas cordas espinhais de pacientes para tratar a doença de Parkinson, doença pulmonar obstrutiva crônica e outras condições graves. O tribunal considerou que os réus confundiram os possíveis efeitos terapêuticos. O tribunal também determinou que a clínica não conseguiu prevenir a contaminação microbiológica de produtos que colocam os pacientes em risco de infecções.
Conclusão
Como indicado, as medidas de status para os joelhos da minha esposa são todas muito positivas seis meses após o procedimento. Ela está contente por ter tentado. Eu tentaria a terapia se eu tivesse problemas com meus joelhos.
A FDA continuará a se mover lentamente para aprovar terapias com células-tronco, já que sua prioridade é a segurança humana. Alguns outros países tornaram-se destinos de turismo médico para o tratamento de células estaminais de alto risco. Muitas das alegações de tais clínicas estrangeiras e de algumas clínicas nos EUA são clinicamente não comprovadas. A FDA e outros órgãos reguladores continuarão a tomar medidas de fiscalização com base na gravidade do risco do paciente e nos recursos disponíveis. A obtenção de proteção de patentes para invenções relacionadas com células-tronco é um desafio devido à questão da elegibilidade do assunto na Seção 101. As recentes decisões sobre métodos de tratamento no Circuito Federal podem fornecer um precedente de elegibilidade útil para algumas invenções.
Veja o site do NIH. Veja a página “Produtos Aprovados de Terapia Celular e Genética” no site do FDA. 42 U.S.C. (The Public Health and Welfare), Capítulo 6A (Serviço de Saúde Pública). 21 U.S.C. 741 F.3d 1314 (D.C. Cir. 2014) Diamond v. Diehr, 450 U.S. 175 (1981). Diamond v. Chakrabarty, 447 U.S. 303 (1980); In re Bergy, 563 F.2d 1031 (1977) Mayo Collaborative Services v. Prometheus Laboratories, Inc., 566 U.S. 66 (2012); Association for Molecular Pathology v. Myriad Genetics, Inc., 569 U.S.576 (2013). Ver Vanda Pharmaceuticals Inc. v. West-Ward Pharmaceuticals International Ltd., 887 F.3d 1117 (Fed. Cir. 2018) e Natural Alternatives International v. Creative Compounds, LLC, 2019 WL 1216226 (Fed. Cir. 15 Mar. 2019); Endo Pharmaceuticals Inc. v. Teva Pharmaceuticals USA, Inc., 569 U.S.576 (2013). (Fed. Cir. 2019) Veja a página “2106 Patent Subject Matter Eligibility” no site do USPTO. O Guia de Elegibilidade para Assuntos de Patentes Revisadas do USPTO, publicado em janeiro de 2019, não parece acrescentar nenhuma orientação sobre reivindicações, incluindo um produto natural. Uma reivindicação de processo geralmente não está sujeita à análise marcadamente diferente para produtos baseados na natureza usados no processo. A análise de uma reivindicação de processo deve concentrar-se nas etapas activas do processo e não nos produtos utilizados nessas etapas. Veja o comunicado de imprensa da Comissão Federal de Comércio “A FTC interrompe alegações de saúde enganosas por uma Clínica de Terapia com Células-Tronco”. Veja o comunicado de imprensa do Departamento de Justiça dos EUA “Florida Company Barred from Use Experimental Stem Cell Drugs on Patients”.