(FGF,EGF,FDGF)
PTEN P13K Akt1 Akt SMAD1/5/8 SMAD1/5/8 SMAD1/5/8 SMAD4 SMAD4 TF 
Proliferação é um processo fisiológico de divisão celular que ocorre em quase todos os tecidos, resultando num aumento do número de células. A mitose é a principal forma dos eucariotas dividirem as células, como os organismos multicelulares de forma mitótica, para aumentar o número de células somáticas. Durante a divisão mitótica celular, uma única célula mãe se divide para produzir duas células filhas para substituir as células que foram feridas ou morreram, assim a proliferação celular é definida pelo equilíbrio entre as divisões celulares e a perda celular através da morte ou diferenciação celular. O processo de proliferação celular desempenha um papel fundamental desde o momento da embriogênese até o desenvolvimento de todo o organismo a partir do embrião de uma ou duas células e continua o seu papel crítico na manutenção da homeostase do tecido adulto através da reciclagem das células antigas com células novas.
Visão geral da Proliferação Celular
O desenvolvimento precoce é caracterizado pela rápida proliferação de células embrionárias, que depois se diferenciam para produzir os muitos tipos especializados de células que compõem os tecidos e órgãos de animais multicelulares. À medida que as células se diferenciam, sua taxa de proliferação geralmente diminui, e a maioria das células em animais adultos são presas na fase G0 do ciclo celular. Alguns tipos de células diferenciadas nunca mais se dividem, mas a maioria das células é capaz de retomar a proliferação conforme necessário para substituir as células que foram perdidas como resultado de lesão ou morte celular. Além disso, algumas células dividem-se continuamente ao longo da vida para substituir as células que têm uma alta taxa de rotação em animais adultos. A proliferação celular é assim cuidadosamente equilibrada com a morte celular para manter um número constante de células em tecidos e órgãos adultos.
Em geral, as células de animais adultos podem ser agrupadas em três categorias com respeito à proliferação celular.
- A primeira categoria, como os cardiomiócitos humanos, não é mais capaz de proliferar. Eles são produzidos, diferenciados e retidos durante toda a vida do organismo durante o desenvolvimento embrionário. Nunca serão substituídos, mesmo que tenham sido perdidos por lesão.
- Em contraste com a primeira categoria, a segunda pode retomar a proliferação ao entrar no estágio G0 do ciclo celular, incluindo fibroblastos cutâneos, células musculares lisas, as células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos e as células epiteliais da maioria dos órgãos internos, como fígado, pâncreas, rins, pulmões, próstata e mama.
- A terceira categoria, incluindo células sanguíneas, células epiteliais da pele, e as células epiteliais que revestem o trato digestivo, tem vida curta e deve ser substituída por proliferação celular contínua em animais adultos. Dentro delas, as células totalmente diferenciadas não se proliferam por si mesmas. Em vez disso, elas são substituídas através da proliferação de células que são menos diferenciadas, chamadas células-tronco.
Regulação da Proliferação Celular
- Fatores de crescimento
Uma ampla gama de fatores de crescimento combina com os receptores de tirosina kinases (RTKs) que são o segundo maior tipo de receptores de superfície celular, para regular a proliferação celular, diferenciação e sobrevivência celular.
Factores de crescimento fibroblasto (FGF) são uma família de factores de crescimento envolvidos na cicatrização e angiogénese de feridas. Entre os vários membros desta família, os FGF-2 e FGF-4 têm demonstrado um aumento da proliferação de células humanas in vitro. O FGF sinaliza a proliferação através da cascata de proteína quinase activada por mitógeno (MAPK) em vários tipos de células.
FGFs ligam receptores de fator de crescimento fibroblástico (FGFRs), fatores de crescimento epidérmico (EGFs) ligam receptores de fator de crescimento epidérmico (EGFRs), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) ligam o PDGFR, e fator de crescimento de hepatócitos (HGF) liga c-Met, que causa a ativação do fosfoinositideo-3 quinase (PI3K), convertendo PIP2 para PIP3 e ativando Akt/proteína quinase B (PKB) e a proteína quinase mitogênica ativada (MAPK) Erk. Erk fosforilado entra no núcleo e ativa a transcrição de genes de proliferação celular como c-myc, ou ativa receptores posteriores como Rsk que então ativa os genes de proliferação.
- Proteína morfogenética óssea (BMP)
Proteína morfogenética óssea (BMP) pertencente à superfamília TGFβ são conhecidos por afetar a formação óssea. Tanto a BMP-2 como a BMP-3 podem aumentar a proliferação de células. Como todos esses fatores afetam a formação óssea em diferentes taxas e alguns têm um efeito maior na proliferação, pares sinérgicos desses fatores de crescimento podem ser usados em doses ótimas e em pontos específicos durante o processo de regeneração óssea.
Serina também desempenha um papel essencial na síntese de biomoléculas que suportam a proliferação celular. A sinalização TGFβ ocorre quando TGFβ ou fatores da família ligam um receptor de serina-treonina quinase tipo II recrutando outra proteína transmembrana (receptor I). O receptor I fosforila as moléculas primárias intracelulares a jusante SMADs, causando a sua translocação para o núcleo e transcrição genética específica. O receptor I pode ser ALK-1, ALK-2, ALK-3 ou ALK-6 que sinalizam SMAD 1, SMAD 5 e SMAD 8, ou pode ser ALK-4, ALK-5 ou ALK-7 que sinalizam SMAD 2 e SMAD 3. A sinalização via SMAD 1, SMAD 5 ou SMAD 8 é necessária para a diferenciação de condrócitos enquanto a sinalização via SMAD 2 ou SMAD 3 bloqueia a diferenciação de condrócitos. TGFβ e os membros desta família de fatores de crescimento também podem sinalizar através das vias da proteína cinase ativada por mitógeno (MAPK), Rho GTPase e phosphoinositide-3 kinase (PI3K). Os efeitos mitogênicos da BMP-3, por outro lado, foram mediados pelo TGFβ/activin sinalizando e não por nenhuma das vias de sinalização MAPK, sendo ALK-4 e SMAD 2 e SMAD 3 os principais agentes envolvidos.
- Notch1 domínio intracelular (NICD)
Notch sinalização é ativada principalmente quando os ligandos da família DSL (Delta, Serrate/Jagged, LAG-2) ativam os receptores Notch nas células adjacentes. Isto causa a liberação e localização nuclear do domínio intracelular Notch (NICD), que junto com reguladores transcripcionais modifica a expressão dos genes alvo. Foi demonstrado que a superexpressão do domínio intracelular Notch1 (NICD) inibe a proliferação celular e altera o fenótipo neuroendócrino das células cancerosas medulares da tiróide.
Proliferação celular em Fisiopatologia
Câncer pode resultar da proliferação anormal de qualquer tipo de célula. A distinção mais importante para o paciente é entre tumores benignos, que permanecem confinados ao seu local de origem, e tumores malignos, que podem invadir tecidos normais e se espalhar por todo o corpo. PSAT1 é o gene codificador de proteína da fosfoserina aminotransferase, que catalisa a biossíntese da serina. Estudos anteriores mostraram que a PSAT1 desempenha um papel vital na proliferação celular, pois actua como um oncogene no cancro do cólon e no cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC). A PSAT1 é sobreexpressa nos cancros do cólon onde contribui para a proliferação celular e a quimio-resistência, o que resulta num mau prognóstico. A PSAT1 é significativamente upregulada no câncer de mama negativo de ER e foi correlacionada com um mau prognóstico do paciente. Além disso, a PSAT1 foi regulada pela ATF4, que depois activou a via GSK-3β/β-catenin. Isto resultou no aumento da expressão da ciclina D1 e na promoção da proliferação celular. A análise estatística de muitos resultados mostrou que a up-regulation do PSAT1 estava correlacionada com o desenvolvimento tumoral e o mau prognóstico. Estas observações levaram-nos a especular sobre o papel da PSAT1 no início e desenvolvimento do cancro de mama negativo para as ER.