Uma deleção específica no cromossomo 15 ocorre em um por cento das pessoas com uma forma comum de epilepsia, estabelecendo a mutação como o fator de risco mais comum para a doença, de acordo com pesquisa publicada online no dia 11 de janeiro em Nature Genetics 1.
O trabalho anterior relacionou a mesma deleção, envolvendo pelo menos sete genes na região 15q13.3, com autismo, esquizofrenia e retardo mental. Este estudo é o primeiro a ligar a região à epilepsia generalizada idiopática (IGE), um grupo de distúrbios epiléticos que se pensa ter uma base genética subjacente, ampliando a gama de distúrbios associados com a deleção.
Itʼs não é raro ter uma deleção específica que leva a resultados diversos. Por exemplo, uma pequena região do cromossomo 16 é deletada ou duplicada em pessoas com autismo, bem como em uma pequena proporção da população geral.
Certas regiões do cromossomo 15 são propensas à recombinação, às vezes levando à falta ou duplicação de material genético.
Por exemplo, deleções na região 15q11.13 podem levar a distúrbios neuro-desenvolvimentais como as síndromes Angelman e Prader-Willi, duas doenças clinicamente distintas que compartilham algumas características genéticas e comportamentais do autismo. Duplicações da mesma região também são encontradas em até 3% das pessoas com autismo2,
Neste estudo, os pesquisadores analisaram os genes de 1.223 pessoas com epilepsia generalizada idiopática. Eles descobriram a deleção 15q13,3 em 12 pessoas, em comparação com nenhuma nos 3.699 controles saudáveis.
“A descoberta realmente marcante é que explica um por cento da epilepsia generalizada, que é enorme porque a epilepsia é considerada multi-fatorial com muitos genes envolvidos”, diz Evan Eichler, professor de ciências genômicas da Universidade de Washington em Seattle, que co-dirigiu o estudo.
“Ter uma única mutação, que é esta eliminação, nesta porção muito significativa de indivíduos com epilepsia generalizada foi uma surpresa”, acrescenta Eichler.
Diversos resultados:
Nos últimos anos, os estudos revelaram que 15q13.3 microdeleções – dubladas ‘microʼ porque produzem alterações cromossômicas muito pequenas para serem vistas sob um microscópio – são enriquecidas em pequenos subconjuntos de pessoas com várias condições neuropsiquiátricas.
Em 2006, o grupo Eichlerʼs descobriu que a região 15q13, juntamente com outros quatro locais no genoma, está significativamente rearranjada em pessoas com retardo mental comparado com controles saudáveis3.
Após análise mais aprofundada, os pesquisadores identificaram microdeleções específicas em 15q13,3 em 6 de 2.082 – ou 0.3% – pessoas com retardo mental leve a moderado, muitas das quais também têm convulsões4,
Em setembro de 2008, dois estudos mostraram que a microdeleção 15q13,3 ocorre em 0,2 a 0,3% das pessoas com esquizofrenia5,6,
Um estudo publicado em novembro também associou microdeleções de 15q13,2 e 15q13,3 ao transtorno do espectro do autismo ou características do autismo7. Em um segundo estudo publicado em dezembro, pesquisadores identificaram três meninos com autismo de uma família com microdeleção de 15q13,38. Nenhum dos indivíduos com autismo em ambos os estudos teve convulsões.
Porque cada estudo utilizou coortes diferentes, diagnósticos raramente se sobrepuseram entre os estudos. No último estudo, diz Eichler, não há evidência de autismo ou esquizofrenia nas pessoas com a microdeleção 15q13,3. Mas seu grupo observou deficiência intelectual grave em 1, e deficiência leve em 2, das 12 pessoas com microdeleção.
Dado o pequeno número de pessoas que têm a microdeleção, a falta de sobreposição em fenótipos não é surpreendente, diz Dennis Wall, diretor da Harvard Medical Schoolʼs Computational Biology Initiative.
Estudos maiores com fenótipos mais detalhados podem revelar se as pessoas com microdeleção compartilham alguma característica comportamental ou biológica, diz ele.
Mas a fenotipagem, especialmente para estudos com vários locais, pode variar muito – “o suficiente para deixar em aberto a possibilidade de que estes 12 possam ou não ter outras deficiências que simplesmente falharam”, diz Wall.
Além disso, diz Susan Christian, professora associada de genética humana na Universidade de Chicago, é provável que haja outras interações genéticas envolvidas nos diferentes distúrbios.
“A microdeleção por si só não causará uma doença em particular, mas irá interagir com outros genes mutantes diferentes para causar os múltiplos distúrbios”, diz ela.
Eichlerʼs grupo está rastreando mais indivíduos com epilepsia idiopática para determinar se genes específicos estão envolvidos. Pelo menos um candidato, CHRNA7, que regula a sinalização entre duas células nervosas, foi previamente implicado em uma forma rara de epilepsia.
-
Helbig I. et al. Nat. Genet. Epub ahead of print (2009) Abstract
-
Cook E.H. Jr. et al. Am. J. Hum. Genet. 60, 928-934 (1997) PubMed
-
Sharp A.J. et al. Nat. Genet. 38, 1038-42 (2006) PubMed
-
Sharp A.J. et al. Nat. Genet. 40, 322-328 (2008) PubMed
-
The International Schizophrenia Consortium Nature 455, 237-241 (2008) PubMed
-
Stefansson H. et al. Nature 455, 232-236 (2008) PubMed
-
Miller D.T. et al. J. Med. Genet. Epub ahead of print (2008) PubMed
-
Pagnamenta A.T. et al. Eur. J. Hum. Genet. Epub ahead of print (2008) PubMed