Scurvy é proeminente na história mundial. A doença foi galopante entre as tripulações de navegação desde a Renascença até o século XVIII, quando os avanços na construção naval e na navegação facilitaram as viagens marítimas de longa duração. De 1497 a 1499, metade da tripulação do Vasco da Gama morreu de escorbuto enquanto navegava à volta do Cabo da Boa Esperança até à costa leste de África. Em 1747, o cirurgião naval escocês Sir James Lind foi o primeiro a conduzir um ensaio clínico demonstrando melhora em pacientes com escorbuto que ingeriram limões e laranjas frescas. Foi somente no final do século XVIII, quando Sir Gilbert Blane exigiu que marinheiros britânicos ingerissem suco de limão rotineiramente, que as frutas cítricas foram usadas para prevenir o escorbuto.1 Surtos de escorbuto ocorreram ao longo da história, inclusive durante a fome da batata na Irlanda em 1845, a Corrida do Ouro na Califórnia em 1848, a Guerra Civil dos EUA (1861-1865) e a campanha Gallipoli de 1915 da Primeira Guerra Mundial.1,2
Caso
Um homem branco de 59 anos de idade com antecedentes médicos de doença pulmonar obstrutiva crônica apresentou ao departamento de emergência uma erupção cutânea petequial nas extremidades inferiores. Ele negou ter febre ou artralgia naquele momento. A erupção cutânea foi descartada como vasculite leucocitocítica, e o paciente foi enviado para casa. Ele falhou o acompanhamento no ambulatório para o trabalho e retornou ao departamento de emergência 4 meses depois com dor severa na coxa direita. Os resultados de uma tomografia computadorizada da extremidade inferior revelaram hematomas da coxa direita e dos glúteos direitos. Os níveis de hemoglobina e hematócrito foram de 11,6 g/dL e 35,0%, respectivamente. O departamento de dermatologia foi consultado para avaliar as petéquias das coxas e braços. Ao exame mais cuidadoso, foram observadas hemorragias perifoliculares discretas (Figura 1), uma grande equimose foi encontrada na perna e pé direitos (Figura 2), e o paciente foi considerado emaciado. Esta combinação de sinais levou a uma busca por outros estigmas de escorbuto. Foram observados pêlos de saca-rolhas (Figura 3), embora não houvesse uma gengivite óbvia; no entanto, o paciente confirmou ter um histórico de sangramento gengival, especialmente após a escovação. Uma história de dieta nãorompida revelou ingestão de atum enlatado (que contém 0% de vitamina C), massa sem molho de tomate, farinha de aveia e água. O paciente não tinha dinheiro para comprar frutas, vegetais ou suco de laranja.
Embora o nível sérico de ácido ascórbico do paciente não tenha sido confirmado pelo teste, seus sintomas foram prontamente resolvidos dentro de uma semana após a administração oral de 1 g de vitamina C tomado duas vezes ao dia. De notar que a contagem de plaquetas do doente, o nível de factor de coagulação, o valor da razão normalizada internacional, o tempo de tromboplastina parcial activada, o tempo de sangramento e as concentrações de albumina sérica (4,3 g/dl), proteína total (7,3 g/dl), cálcio sérico (9,6 mg/dl) e fósforo sérico (3,7 mg/dl) estavam todos dentro da gama de referência. Entretanto, sua taxa de sedimentação eritrocitária foi elevada em 60 mm/h. Os resultados de uma biópsia de pele revelaram apenas hemorragia perivascular intersticial sem infiltração significativa. Os resultados de uma cintilografia óssea revelaram 4 pequenos focos de captação-2 no sacro e 1 em cada articulação sacroilíaca. Os resultados de uma tomografia computorizada revelaram osteopenia sacral difusa, que é um achado característico do escorbuto do adulto.
Comentário
Corbuto é uma condição clínica resultante da ingestão inadequada de vitamina C. Embora o escorbuto seja bem documentado historicamente, é relativamente incomum em países industrializados e, portanto, pode ser subdiagnosticado.3 A maioria dos animais é capaz de sintetizar o ácido ascórbico a partir da glicose4; entretanto, humanos abrigam apenas uma cópia parcial não funcional do gene L-gulono-γ-lactone oxidase (GULO), cujo produto catalisa a última etapa da síntese do ácido ascórbico especificamente, a conversão do ácido glucurônico em glucuronolactona e ascorbato.5 Portanto, a vitamina C, uma vitamina solúvel em água, é essencial para humanos e deve ser adquirida a partir da dieta. O escorbuto é mais comum em indivíduos com uma dieta sem vitamina C. As frutas cítricas, vegetais verdes, tomates e batatas são fontes especialmente ricas em vitamina C; além disso, a vitamina pode ser encontrada no leite, fígado, peixe, multivitaminas e alimentos artificialmente fortificados.6-7 As pessoas com maior risco de escorbuto devido à dieta inadequada são os idosos,8 especialmente aqueles institucionalizados9; homens que vivem sozinhos8; alcoólatras8,10; pessoas que seguem dietas de moda8; e os doentes mentais.11,12 O escorbuto também tem sido relatado em pacientes com câncer. Neste cenário, pensa-se que a condição seja consequência do aumento das necessidades de vitamina C (como é o caso dos fumantes e dos pacientes diabéticos) e da má ingestão dietética secundária à depressão, ao mau gosto, à disfagia e à dor abdominal, bem como da mucosite, náuseas, vômitos e diarréia que pode acompanhar a quimioterapia.8,13 Além disso, o escorbuto tem sido relatado como uma complicação da nutrição parenteral total,8 da alimentação enteral,14 e da má absorção secundária à radioterapia8 ou a processos intestinais como a doença de Whipple.15 A diálise peritoneal e a hemodiálise também têm sido implicadas nos casos em que a vitamina C solúvel em água é removida do organismo durante o processo de diálise.16 Os pacientes com escorbuto podem apresentar fadiga e mal-estar precoces e com mialgia à medida que a deficiência de vitamina C progride. Os sinais clínicos de escorbuto incluem anormalidades do folículo piloso, complicações da diátese hemorrágica e osteopenia. A cachexia pode ser um achado associado. Os achados foliculares incluem púrpura perifolicular palpável, hiperqueratose folicular e pêlos do corpo dobrados ou enrolados, que muitas vezes são chamados de pêlos do saca-rolhas presos.4 Outros achados podem incluir xerose, edema de perna e cicatrização deficiente da ferida. Diátese hemorrágica freqüentemente resulta em hemartroses e hematomas de partes moles que são produzidos por trauma leve ou inaparente e tendem a envolver as pernas.4,17 Curiosamente, os achados gengivais ocorrem apenas em pacientes com dentes e incluem inchaço gengival, lesões petequiais, descoloração arroxeada, sangramento com pouca provocação e infecções bacterianas periodontais secundárias.4,7,18 As complicações hemorrágicas em crianças podem ser mais dramáticas do que em adultos e incluem possíveis hematomas subperiostrais e hemorragias retrobulbares, subaracnoidais e intracerebral.18 Em casos extremos raros, as complicações hemorrágicas do escorbuto podem envolver o peritônio, o pericárdio e as glândulas supra-renais.6 A anemia freqüentemente acompanha o escorbuto secundário tanto ao sangramento quanto à diminuição da absorção de ferro que é precipitada pela deficiência de ácido ascórbico.4,7 O escorbuto não tratado é fatal como resultado de morte súbita ou infecção. Os estágios tardios do escorbuto são caracterizados por neuropatia, edema, oligúria, síncope, leucopenia e hemorragia intracerebral.4,19,20 Hipertensão arterial grave foi relatada em um caso.11 Como a vitamina C está intimamente envolvida na síntese de colágeno, a fisiopatologia do sangramento no escorbuto tem origem na diminuição da resistência à tração do colágeno do tecido conjuntivo que suporta os vasos sanguíneos e que é encontrada dentro das paredes dos vasos. Bioquimicamente, a vitamina C regenera os íons protéticos metálicos em prolilina e lisil hidroxilase.21 Esta enzima hidroxilatos prolina e resíduos de lisina na cadeia do procollagen poliptídeo. Os resíduos hidroxilados servem para cruzar e estabilizar a tripla hélice de colagénio que se segue. A ligação cruzada prejudicada desestabiliza as fibrilhas de colágeno, diminui a secreção de colágeno dos fibroblastos e aumenta a solubilidade do colágeno, o que torna a proteína mais vulnerável à degradação enzimática.7 As tendências de sangramento relacionadas ao escorbuto giram em torno do conteúdo de colágeno das estruturas dérmicas: a derme e a túnica adventícia dos vasos sanguíneos contêm principalmente colágeno tipo I, a túnica média dos vasos sanguíneos contém colágeno tipo III e a membrana do porão dos vasos sanguíneos contém colágeno tipo IV.22 A deficiência de vitamina C também tem demonstrado suprimir a taxa de síntese de peptídeos procollagen independentes da prolina e da hidroxilação da lisina,23 com evidências adicionais demonstrando menor expressão do RNA mensageiro de colágeno e elastina tipo IV em estados escaróticos.24 Além de seu papel na integridade estrutural, a vitamina C é essencial para a conversão da histamina em ácido aspártico. Aumentos exponenciais da histamina no sangue com correspondentes diminuições no ácido aspártico como conseqüência da deficiência de vitamina C fazem com que as células endoteliais vasculares se separem, o que também pode contribuir para a tendência de sangramento no escorbuto.25 De nota, a vitamina C não tem sido relatada para afetar o tempo de sangramento ou a produção ou função do fator de coagulação. Exemplos de diminuição da integridade estrutural da microcirculação e do tecido de suporte além do escorbuto incluem a púrpura senil, na qual os danos solares a longo prazo e a diminuição dos componentes estruturais secundários ao envelhecimento resultam em manchas purpúreas; o excesso de corticosteróides tópicos potentes, nos quais a atrofia cutânea pode levar à púrpura; as síndromes de Ehlers-Danlos, que têm vários defeitos de colágeno; e a infiltração amilóide das paredes dos vasos sanguíneos em uma amiloidose sistêmica primária que está associada, por exemplo, ao mieloma múltiplo.18 O comprometimento dos componentes do tecido conjuntivo que ocorre em pacientes com escorbuto também pode se manifestar no osso e produzir achados radiográficos como a osteopenia, como no caso aqui apresentado. Estudos epidemiológicos relataram uma associação positiva entre a ingestão de vitamina C e a densidade óssea,26 e modelos de porquinhos-da-índia de escorbuto demonstraram menor densidade óssea em animais com escorbuto.27 O colágeno prejudicado leva a um distúrbio primário na formação da matriz osteóide, sem efeito na mineralização. A diminuição da função osteoblasto com função osteoclasto não prejudicada também contribui para a osteopenia. A osteoporose relacionada à deficiência de vitamina C é vista principalmente no esqueleto axial.28 Outros achados radiográficos em pacientes com escorbuto são tipicamente relacionados a crianças em crescimento7 e incluem esporões metafisários e fraturas marginais conhecidas como sinal de Pelkan; um anel de densidade aumentada ao redor da epífise, ou sinal de Wimberger; alargamento da zona de calcificação provisória, ou da linha branca de Frankl; e uma faixa transversal de radiolucência na metáfise, conhecida como linha de escorbuto ou zona de Trummerfeld.28 Outras deformidades ósseas podem ser observadas, tais como uma curvatura dos ossos longos, um esterno anormalmente deprimido e uma projeção externa das extremidades das costelas.7 O escorbuto infantil, também conhecido como doença de Barlow, é caracterizado por equimoses, fraturas ósseas e úlceras não cicatrizantes29 e pode ser confundido com abuso infantil. Uma dose de vitamina C de 60 a 100 mg/d é suficiente para prevenir o escorbuto; o consumo de 5 porções diárias de frutas ou vegetais fornece mais de 60 mg de vitamina C.6,8 Boas fontes dietéticas de vitamina C incluem frutas cítricas, brócolis, tomates e batatas6 (por exemplo, uma laranja de 100 g contém 50 mg de vitamina C).8 Apesar do papel inconclusivo da função antioxidante do ácido ascórbico na prevenção de doenças, a maior dose diária recomendada pelos EUA de vitamina C estabelecida em 2002 (75 mg para mulheres, 90 mg para homens) é baseada na função antioxidante da vitamina e não apenas na quantidade necessária para proteger contra deficiências30; a necessidade para fumantes pode ser de até 140 mg/d. A razão para uma maior dose diária recomendada de vitamina C pode ser devido ao fato de que maiores doses diárias da vitamina (150-200 mg) podem possivelmente aumentar o papel do ácido ascórbico na resposta imunológica, função pulmonar e absorção de ferro.31 Semanas a meses de ingestão deficiente de vitamina C, definida como consumindo tão pouco quanto 10 mg/d,6 é geralmente necessária para diminuir as reservas normais de vitamina C do organismo (1500 mg) para 300 mg; abaixo deste nível, podem aparecer sintomas.8 O diagnóstico de escorbuto é baseado em achados clínicos e resultados de testes laboratoriais para avaliar os níveis de vitamina C. Vitamina C sérica baixa, tipicamente definida como menos de 0,1 mg/dL,20 reflete a ingestão recente de dieta inadequada. O nível de ascorbato nos leucócitos reflete mais precisamente as reservas do organismo, embora não seja um teste rotineiramente disponível.8 Felizmente, porém, todos os casos de escorbuto, mesmo aqueles com envolvimento avançado, respondem à administração de vitamina C. Os regimes de tratamento recomendados e relatados variam de 200 mg/d, com melhora dos sintomas ao longo de vários dias, a 1 g/d durante 2 semanas, com resolução dos sintomas dentro de 2 semanas.6,9,12 A absorção completa da vitamina C ocorre se menos de 100 mg for administrada em dose única, enquanto que apenas 50% ou menos é absorvido em doses superiores a 1 g. Podem ser observados efeitos colaterais de nefrolitíase relacionada com oxalatos, dor abdominal, náuseas e diarréia com mais de 2 g/d; aumento da alanina-aminotransferase, lactato desidrogenase e níveis séricos de ácido úrico podem ocorrer com mais de 3 g/d.6 Doses altas de vitamina C podem induzir hemólise em pacientes com deficiência de glicose 6-fosfato desidrogenase, e doses superiores a 1 g/d podem causar reações falso-negativas do guaiaco.6
Conclusão
Da sua raridade nos tempos modernos, o escorbuto pode facilmente ser confundido com abuso infantil29 ou mal diagnosticado como doença do tecido conjuntivo, vasculite sistêmica,32 ou malignidade. Apesar de sua raridade e devido ao seu tratamento simples, o escorbuto não deve ser desconsiderado como um diagnóstico possível em um paciente que apresenta achados sugestivos no contexto apropriado.