Tea tree oil (5%) de lavagem corporal versus cuidados padrão (Johnson’s Baby Softwash) para prevenir a colonização com Staphylococcus aureus resistente à meticilina em adultos gravemente doentes: um estudo randomizado controlado

Abstract

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Introdução

Colonização com Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) está independentemente associada à mortalidade em adultos criticamente doentes.1 Na unidade de terapia intensiva (UTI), até 60% dos pacientes colonizados por MRSA desenvolvem subseqüentemente uma infecção por MRSA.2 Além disso, a pressão de colonização, decorrente de uma alta prevalência de colonização por MRSA, está associada à aquisição de MRSA na UTI.3 Portanto, conclui-se que as medidas para reduzir a colonização por MRSA devem proporcionar melhores resultados clínicos.

O óleo de teca de árvore (TTO) é uma substância química natural com um amplo espectro de atividade microbicida.4,5 A uma concentração de 5%, refletindo a concentração típica das preparações comercialmente disponíveis, o TTO demonstrou ser capaz de matar potentemente o MRSA.6 Um pequeno número de ensaios clínicos utilizando preparações contendo TTO estabeleceu que as formulações tópicas podem erradicar o MRSA em pacientes com colonização por MRSA cutâneo estabelecida.4,7,8 No maior estudo, 224 pacientes foram inscritos e receberam tratamento padrão (mupirocina nasal e clorexidina) ou TTO (10% de creme nasal TTO e 5% de TTO).7 Em geral, a TTO foi tão eficaz quanto a mupirocina nasal e o clorexidina na descolonização: a mupirocina foi mais eficaz na limpeza do transporte nasal do que o creme TTO, mas o TTO foi mais eficaz do que o clorexidina na limpeza dos locais de pele. Este estudo também forneceu dados de segurança de que as preparações de TTO foram bem toleradas.

Apesar das evidências laboratoriais e clínicas que apoiam a eficácia da TTO na erradicação de MRSA, não há dados publicados avaliando seu papel na prevenção da colonização por MRSA. Esta é uma estratégia lógica para investigar porque o TTO tem eficácia comprovada, baixa toxicidade e, como não faz parte da terapia padrão, o uso profilático não expõe um tratamento atual de MRSA à ameaça de resistência. O objetivo do nosso estudo foi investigar a eficácia da lavagem corporal com 5% de TTO na prevenção da colonização por MRSA em adultos gravemente doentes. A hipótese da pesquisa foi que a colonização por MRSA seria reduzida pelo uso diário de 5% de TTO (Novabac 5% Skin Wash) em comparação com Johnson’s Baby Softwash (JBS).

Patientes e métodos

Realizamos um estudo Fase 2/3, prospectivo, aberto, randomizado e controlado em duas UTIs na Irlanda do Norte entre outubro de 2007 e julho de 2009. Registro do estudo: ISRCTN65190967. As UTIs foram fechadas (gerenciadas por consultores em terapia intensiva), admitiram uma população mista de pacientes médicos, cirúrgicos e traumatizados e operaram uma proporção de 1 : 1 enfermeira por paciente para pacientes ventilados mecanicamente. Todos os pacientes eram elegíveis para inclusão, exceto aqueles que: tinham menos de 18 anos de idade; estavam grávidas; eram conhecidos por serem colonizados com MRSA na admissão; tinham pouca probabilidade de permanecer na UTI por pelo menos 48 h; eram conhecidos por terem sensibilidade à TTO; recusaram o consentimento; foram readmitidos; ou estavam inscritos em outro estudo de um Medicamento de Investigação (ou nos 30 dias anteriores).

Intervenções

Patientes foram randomizados para um tratamento padrão, preparação de lavagem corporal (JBS) ou uma preparação de lavagem corporal proprietária de 5% da TTO (Novabac 5% Skin Wash). O Novabac 5% Skin Wash é uma loção transparente contendo o ingrediente ativo óleo de Melaleuca alternifolia (50 mg/g). Um protocolo de banho padronizado foi seguido para a higiene do paciente. A quantidade de lavagem corporal dependia dos requisitos de higiene do paciente, mas cada paciente recebia pelo menos um banho de cama completo diariamente com a lavagem alocada, e o número de frascos de lavagem corporal utilizados foi registrado. Desde que o consentimento não fosse retirado, os pacientes continuaram no estudo até atingirem os pontos finais do estudo; detecção de MRSA adquirido na UTI, alta da UTI ou morte. O gel de lavagem corporal atribuído continuou até que um dos seguintes critérios de término da intervenção fosse alcançado: efeito adverso decorrente de qualquer preparação; alta da UTI; ou colonização por MRSA.

Recrutamento, randomização e consentimento

O Centro de Apoio à Pesquisa Clínica da Irlanda do Norte forneceu suporte à unidade de estudos clínicos para o estudo. Os pacientes foram randomizados para a lavagem corporal TTO ou JBS em uma proporção de 1 : 1 usando um serviço de randomização baseado na web, garantindo a ocultação da alocação. A enfermeira da pesquisa deu o rótulo de “body wash” alocado à enfermeira à beira da cama que foi instruída a usar apenas este “wash” para o paciente. Não foi possível o cegueira do tratamento devido ao odor distinto do banho corporal da TTO.

Na admissão na UTI, os pacientes estavam em risco de exposição imediata a MRSA e ainda assim a natureza crítica da doença os tornava incapazes de dar ou reter o consentimento livre e esclarecido. Portanto, como a intervenção era de baixo risco e um atraso no recrutamento de pacientes significaria que uma proporção significativa de pacientes seria excluída, randomizamos os pacientes na admissão e obtivemos o consentimento livre e esclarecido retrospectivo de seu representante legal o mais rápido possível. Além disso, o consentimento foi obtido dos pacientes assim que eles recuperaram a competência. Essa abordagem foi adotada anteriormente em estudos no ambiente de cuidados críticos.9-11 Os pacientes foram retirados do estudo se: a tela de MRSA de admissão foi posteriormente considerada positiva; o paciente teve um evento adverso; ou o representante legal, ou paciente, recusou o consentimento retrospectivo ou solicitou a retirada do estudo. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Office for Research Ethics Committee Northern Ireland (07/NIR03/71) e pela Medicines for Health Regulatory Authority (2007-002853-21).12 O estudo foi monitorado para segurança por um Comitê de Monitoramento de Dados independente.

Desfechos do estudo

Todos os pacientes que entraram no estudo foram acompanhados até a morte ou alta do hospital. Os dados foram coletados por meio de um formulário eletrônico de relato de caso. Na admissão (antes da primeira lavagem) e na alta (ou morte), os espécimes de rastreamento de MRSA foram obtidos do nariz e virilha para medir o resultado primário. Também foram registradas informações adicionais relativas à aquisição de MRSA (por exemplo, vigilância de rotina de todas as amostras microbiológicas). As avaliações básicas incluíram: informações demográficas (idade, sexo, fonte de admissão, diagnóstico de admissão e comorbidades); escore APACHE II (avaliação fisiológica aguda e crônica da saúde) de admissão; escore SOFA (avaliação seqüencial de falência de órgãos); e resultados da triagem de MRSA. Avaliações diárias incluídas: escore SOFA e sistema de pontuação de intervenção terapêutica (TISS); colocação do paciente em uma única sala; presença de paciente adjacente colonizado com MRSA; número de dispositivos invasivos; número de trocas de dispositivos invasivos (inserção ou remoção); dados de colonização e infecção; eventos adversos; detalhes da lavagem; e número de frascos de lavagem corporal utilizados. As avaliações da alta incluíram: resultados de triagem de alta de MRSA; duração da ventilação; tempo de internação na UTI; e mortalidade na UTI. Além disso, foram registrados o tempo de internação e a mortalidade hospitalar.

O resultado primário foi a nova colonização por MRSA durante o episódio de internação na UTI, definida como a detecção de MRSA por métodos de cultura convencionais na triagem de esfregaços de nariz e virilha, ou em amostras clínicas processadas pelo laboratório no decorrer dos cuidados clínicos habituais. Os resultados secundários incluíram a incidência de bacteremia por MRSA e aumento máximo no escore SOFA com referência à avaliação de base.

Análise de dados

A incidência de colonização por MRSA foi de 13% (dados obtidos de um estudo de viabilidade) e calculamos um tamanho de amostra para detectar uma redução de 40% na colonização entre os dois grupos. Definindo o nível α em 0,05 de significância (bicaudal) e potência em 80%, foram necessários 1080 pacientes (540 em cada grupo) durante um período de 2 anos. As análises estatísticas foram realizadas de acordo com um plano de análise estatística pré-especificado. As análises foram em dois lados, usando um nível de significância de 0,05. A estatística descritiva (média, mediana, desvio padrão e porcentagem) foi utilizada para descrever os dados da linha de base, e fizemos comparações entre os grupos usando o teste χ2 para variáveis dicotômicas e o teste t de Student para variáveis contínuas. Para determinar uma diferença na colonização por MRSA entre os grupos TTO e JBS, a diferença percentual foi calculada usando o teste exato de Fisher e 95% CIs. As médias das variáveis contínuas foram comparadas em tabelas de duas vias; os fatores foram tratamento e colonização por MRSA. A transformação logística das variáveis em normalidade foi aplicada conforme apropriado.

Regressão logística foi utilizada para explorar os preditores de colonização por MRSA. Foi utilizada uma análise de regressão gradual para trás que incluiu os preditores independentes mais fortes de MRSA. A contribuição de cada preditor foi calculada observando-se a significância, e as variáveis que não fizeram contribuição estatisticamente significativa foram removidas do modelo. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando STATA versão intercooled 10,

Resultados

O tamanho da amostra planejada foi de 1080 pacientes. Durante o período do estudo, as taxas de colonização foram reduzidas de 13% para 7%. Um cálculo de potência revisto para levar em conta essa mudança indicou que precisaríamos de uma amostra muito maior (2024 pacientes) para detectar uma redução de 40% na taxa de colonização por MRSA. Com base nas taxas médias de acúmulo do estudo (19 pacientes/mês), a meta de recrutamento não teria sido alcançada até agosto de 2016. Na decisão do Comitê de Monitoramento de Dados, o estudo encerrou o recrutamento após 21 meses, pois o recrutamento inferior ao previsto indicava que o estudo não poderia ser concluído em um período de tempo viável.

O desenho do estudo e os números de recrutamento de pacientes estão representados na Figura 1. Os dados dos pacientes foram coletados no centro um de outubro de 2007 a julho de 2009 e no centro dois de março de 2009 a julho de 2009. Um total de 1196 pacientes foram selecionados para elegibilidade e 445 foram elegíveis para inclusão e randomizados para o estudo. Após a randomização, 30 pacientes foram retirados por causa de uma triagem positiva de MRSA na admissão, 9 representantes legais recusaram o consentimento e 11 pacientes foram randomizados de forma inadequada para o estudo. Durante o curso do estudo, dois pacientes do grupo TTO foram retirados por causa de eventos adversos (erupção cutânea; posteriormente determinado como não relacionado à lavagem do corpo) e dois pacientes recusaram o consentimento. Apesar da intenção de realizar uma análise de intenção de tratamento, os dois pacientes retirados por eventos adversos foram perdidos antes que pudéssemos realizar a análise. No total, foram analisados 391 pacientes, 196 (50,13%) no grupo da JBS e 195 (49,87%) no grupo da TTO. Ambos os grupos tinham características de linha de base semelhantes, exceto para o sexo, onde havia uma porcentagem significativamente maior de pacientes do sexo masculino no grupo da JBS (P = 0,045) (Tabela 1). As características do estudo dos pacientes foram semelhantes, exceto que em comparação com o grupo JBS o grupo TTO teve: um tempo de permanência significativamente maior (diferença média de 1,92 dias, P = 0,011); um tempo de ventilação significativamente maior (diferença média de 1,62 dias, P = 0,023); e um número significativamente maior de dias com dispositivos in situ (diferença média de 1,72 dias, P = 0,019). O grupo TTO também teve um percentual significativamente maior de pacientes atendidos junto a outro paciente com MRSA (diferença média de 7,7%, P = 0,031) e utilizou uma quantidade maior de lavagem corporal (diferença média de 62 ml, P = 0,003) do que o grupo JBS (Tabela 2).