Em 2007, Gonzalez J relatou pela primeira vez o uso do tratamento de bevacizumab para necrose cerebral por radiação. Desde então, muitos estudos confirmaram que bevacizumab é um tratamento eficaz para a necrose cerebral por radiação. Entretanto, o tamanho da amostra na maioria dos estudos tem sido pequeno, e muitos estudos são relatos de casos; como resultado, muitas perguntas permanecem sem resposta. Aqui, para fornecer uma referência para pesquisadores, revisamos a literatura sobre o uso de bevacizumab para tratar a necrose cerebral por radiação e resumimos os mecanismos, a eficácia clínica e os problemas atuais enfrentados pelo tratamento da necrose cerebral por radiação com bevacizumab.
Mecanismos para o tratamento da necrose cerebral por radiação com bevacizumab
Bevacizumab é usado para tratar a necrose cerebral por radiação com base nos mecanismos subjacentes à necrose cerebral por radiação. Entre muitas teorias sobre o desenvolvimento da necrose cerebral por radiação, um mecanismo vascular é amplamente aceito. Devido ao seu efeito no tecido vascular ao redor de um tumor, a radiação causa dano ao tecido vascular seguido de um distúrbio de difusão de oxigênio entre o tecido e os vasos e, posteriormente, hipoxia tecidual, que desencadeia aumento da expressão do fator induzível pela hipoxia (HIF)-1α. Em seguida, a hipóxia tecidual tumoral e a expressão elevada de HIF-1α estimulam as astrócitos reativos para secretar o fator pró-angiogênico VEGF. Altos níveis de expressão do VEGF produzem neovascularização anormal, e os vasos formados carecem de uma estrutura vascular normal e apresentam uma estrutura desordenada e frágil, bem como alta permeabilidade, o que promove exsudação no tecido circundante e desenvolvimento de edema cerebral. A alta pressão intracraniana localizada é causada pelo edema cerebral, que, por sua vez, causa isquemia e hipoxia localizadas, resultando em um ciclo vicioso de hipoxia localizada e, por fim, no desenvolvimento de necrose cerebral por radiação.
Um anticorpo monoclonal humano recombinante, bevacizumab liga o VEGF e impede o VEGF de ligar seus receptores (Flt-1 e KDR) na superfície da célula endotelial, o que desempenha um papel na poda dos vasos sanguíneos, regulando a permeabilidade vascular, reduzindo o edema cerebral causado pela necrose cerebral e tratando a necrose cerebral (Fig. 1). Além disso, o tratamento da necrose cerebral com bevacizumab apresenta certas vantagens em relação a outros medicamentos anti-angiogênicos. Primeiro, para uma terapia anti-angiogénica eficaz, os vasos sanguíneos devem ser tratados com medicamentos anti-angiogénicos durante um longo período de tempo. A longa meia-vida (aproximadamente três semanas) de bevacizumab é ideal. Em segundo lugar, bevacizumab é conveniente para administrar, permite um intervalo de dosagem relativamente longo e não requer uso contínuo. Portanto, bevacizumab é uma droga direcionada e vantajosa para necrose cerebral por radiação.
Mecanismos para tratamento de necrose cerebral por radiação bevacizumab
No entanto, a alteração patológica do tecido necrótico é irreversível, e o tecido cerebral totalmente necrótico não possui vasos sanguíneos, o que elimina a terapia anti-angiogênica. Durante o tratamento da necrose cerebral, bevacizumab visa os vasos ao redor da área necrótica e só pode alterar um edema cerebral formado por novos vasos, e não a necrose. Portanto, a isquemia e hipoxia localizadas permanecem inalteradas enquanto a base patológica para a necrose permanecer. Depois que bevacizumab é descontinuado, a expressão HIF-1α pode aumentar novamente no tecido que envolve a necrose, o que re forma o ciclo vicioso e eventualmente leva à recorrência da necrose cerebral.
Eficácia do tratamento de bevacizumab para necrose cerebral
2.1 Resumo dos estudos sobre o tratamento de bevacizumab para necrose cerebral
Em 2007, Gonzalez J relatou pela primeira vez a eficácia do tratamento de bevacizumab para necrose cerebral por radiação, que continua sendo um importante estudo de trilha, apesar de seu pequeno tamanho de amostra. Desde então, mais de uma dúzia de estudos sobre o uso de bevacizumab para tratar a necrose cerebral já foram publicados. Entretanto, os estudos clínicos sobre necrose cerebral diferem dos estudos sobre tratamento de câncer porque a necrose cerebral é uma reação adversa, e sua incidência deve ser minimizada nos tratamentos clínicos. Como resultado, os estudos de necrose cerebral por radiação normalmente envolvem um pequeno número de casos. Além de vários relatos de casos, apenas aproximadamente 9 estudos incluíram mais de 5 casos(Tabela 1) . Com base nesses estudos, embora uma biópsia patológica seja o padrão-ouro para o diagnóstico da necrose cerebral por radiação, a maioria dos casos é diagnosticada com base em imagens, pois a obtenção de uma biópsia clínica é difícil. A dose de bevacizumab é tipicamente de 5-10 mg/kg, q2-4w, e os pacientes recebem pelo menos 2 doses. O bevacizumab mostra boa eficácia para melhorar o escore, os sintomas e a ressonância magnética de um paciente; além disso, seus efeitos colaterais são leves, e os efeitos colaterais de grau 3 (ou acima) são raros. Muitos estudos clínicos estabeleceram a eficácia clínica do uso de bevacizumab para tratar a necrose cerebral por radiação, o que confirma o papel do bevacizumab no tratamento da necrose cerebral por radiação. A maioria dos estudos mostra que bevacizumab exibe uma boa eficácia a curto prazo para a necrose cerebral por radiação; no entanto, estes estudos apresentam os seguintes inconvenientes. ①Bevacizumab O tratamento foi iniciado imediatamente após um diagnóstico de necrose cerebral por radiação sem investigar se o tratamento de bevacizumab da necrose era necessário. ②Screening foi insuficiente em certos casos, e boas observações foram impossíveis devido à curta sobrevida em certos pacientes. ③The estudos apresentam um curto período de seguimento e, na maioria dos casos, apenas alterações de curto prazo na necrose cerebral por radiação; nem o desenvolvimento nem as alterações na progressão da necrose cerebral a longo prazo foram observados. ④Relatively poucos estudos relataram a resistência ao bevacizumab. Assim, a eficácia a curto prazo do tratamento de bevacizumab para necrose cerebral por radiação foi estabelecida, mas o tratamento não é perfeito, especialmente dada a falta de observações a longo prazo para necrose cerebral por radiação após bevacizumab ser descontinuado.
Após a descontinuação de bevacizumab, a necrose cerebral pode ser recorrente, e a mudança patológica no tecido necrótico é irreversível
Como mencionado acima, bevacizumab tem como alvo os vasos sanguíneos ao redor da área de necrose, não a necrose; portanto, em teoria, a recidiva da necrose é inevitável. Muitos estudos relataram a recorrência da necrose cerebral após a interrupção de bevacizumab. Entretanto, a recorrência da necrose cerebral após o tratamento claramente não atraiu atenção suficiente porque quase todos os estudos se concentraram na eficácia de bevacizumab, e apenas 1 relato de caso se concentrou na recorrência da necrose cerebral por radiação. Jeyaretna DS forneceu uma explicação alternativa para 1 paciente com recidiva de necrose cerebral por radiação. Um paciente foi tratado para necrose cerebral por radiação com bevacizumab a 5 mg/kg, q2w, durante 4 ciclos. O paciente apresentou melhora significativa inicialmente; entretanto, uma ressonância magnética realizada 5 meses após o início do tratamento com bevacizumab mostrou recidiva. A recidiva foi considerada relacionada à poda excessiva dos vasos causada pelo tratamento excessivo com bevacizumabe, agravando assim a isquemia e hipoxia na área original da necrose cerebral e exacerbando a necrose cerebral. Em nossa pesquisa, 14 pacientes se inscreveram neste estudo para receber bevacizumab a 5 mg/kg, q3-4w, por pelo menos 3 ciclos (3-10 ciclos). Dentre os 13 pacientes que responderam ao tratamento com bevacizumab, 10 pacientes apresentaram recidiva da necrose cerebral por radiação após a interrupção do bevacizumab (Tabela 1). Os pesquisadores têm opiniões diferentes sobre os mecanismos subjacentes à recorrência da necrose cerebral por radiação, e acreditamos que as mudanças patológicas devidas à necrose são irreversíveis. Assim, uma vez desenvolvida a necrose, nenhum tratamento médico pode regenerar o tecido cerebral ou fazer desaparecer a necrose. Além disso, enquanto a base patológica para necrose permanecer, novos vasos se formarão de forma reativa ao redor da área de necrose, e pouco pode ser feito para alterar este processo patológico.
Em resumo, os efeitos anti-angiogênicos do bevacizumab são a base para o seu mecanismo de ação. Bevacizumab reduz a permeabilidade de novos vasos e o edema cerebral, o que alivia os sintomas da necrose cerebral, produzindo um bom resultado clínico, abordando os problemas do paciente e melhorando sua qualidade de vida. Entretanto, dada a irreversibilidade da necrose cerebral por radiação ou a sobre-população dos vasos ao redor da área de necrose por bevacizumab e, portanto, o agravamento da isquemia e hipoxia localizadas, mais exploração e atenção são necessárias para abordar a recorrência da necrose cerebral por radiação após a descontinuação de bevacizumab.
Problemas atuais no tratamento da necrose cerebral por radiação de bevacizumab
Diagnóstico da necrose cerebral por radiação: É uma necrose cerebral por radiação?
O diagnóstico patológico continua sendo o padrão ouro para o diagnóstico da necrose cerebral por radiação; entretanto, muitos problemas práticos permanecem na prática clínica. Primeiro, para radioterapia estereotáxica, muitos tumores cerebrais estão próximos à base do crânio ou estão localizados em áreas funcionais importantes, o que elimina a ressecção cirúrgica, bem como a biópsia estereotáxica e, portanto, um diagnóstico patológico. Em segundo lugar, poucos pacientes estão dispostos a fazer biópsia após a radioterapia estereotáxica. Terceiro, uma biópsia estereotáxica pode não fornecer um quadro patológico completo do tecido tumoral. Além disso, é difícil pedir aos pacientes com múltiplas metástases intracranianas e que recebem tratamento paliativo que se submetam a uma craniotomia para confirmar o diagnóstico se houver suspeita de necrose cerebral e, nesses pacientes, uma craniotomia é inconsistente com o objetivo do tratamento de prolongar a sobrevida e melhorar a qualidade de vida. Assim, embora um diagnóstico patológico seja o padrão ouro para o diagnóstico da necrose cerebral por radiação, é difícil de implementar na prática clínica. Assim, uma modalidade de imagem abrangente é o método de diagnóstico mais prático e comum para a necrose cerebral por radiação na prática clínica. A maioria dos estudos também tem usado diagnósticos por imagem baseados em condições reais na prática clínica. Entretanto, notadamente, as alterações por imagem de necrose cerebral devem ser monitoradas regularmente, e vários métodos de imagem devem ser usados para confirmar a necrose cerebral e diferenciar a necrose cerebral da recidiva do tumor. Além disso, um diagnóstico patológico ainda é recomendado (conforme aplicável) em casos individuais que são difíceis de diagnosticar. Em segundo lugar, a necrose cerebral por radiação precisa ser diferenciada da pseudo-progressão após o tratamento. Pseudoprogressão refere-se a um aumento na extensão do novo desenvolvimento ou realce em torno do tumor cerebral recentemente tratado. Esta imagem foi inicialmente semelhante à progressão do tumor, mas melhorou ou estabilizou nas imagens de acompanhamento, principalmente após a temozolomida (TMZ) e a radioterapia. Esta razão é considerada inflamação local causada por radioterapia e quimioterapia, edema cerebral e permeabilidade transitória da barreira hemato-encefálica, levando a um hipercrescimento regional. Em imagens, as melhorias espessas e fofas geralmente ocorrem ao longo da borda da lesão, e o sinal do coeficiente de difusão aparente (ADC) é maior e o sinal do volume sanguíneo cerebral (rCBV) é menor. A pseudoprogressão geralmente ocorre dentro de 2 meses após o tratamento, o que é mais precoce do que o período típico de necrose cerebral induzida pela radiação após a radioterapia isoladamente. A necrose cerebral induzida por radiação geralmente ocorre 10 meses após a radioterapia e é uma complicação tardia da radioterapia. Ao mesmo tempo, a necrose cerebral radioativa é geralmente caracterizada por um melhoramento cartográfico da magnetização nuclear, acompanhada por mudanças metabólicas na análise espectral, que são características que distinguem a pseudoprogressão.
Indicações para o tratamento da necrose cerebral por radiação bevacizumab: Se for uma necrose cerebral por radiação, é necessário tratamento com bevacizumab?
Todos os estudos anteriores usaram bevacizumab imediatamente após um diagnóstico de necrose cerebral por radiação, e uma questão permanece sobre se esta abordagem é apropriada. Nenhum estudo relatou indicações para o tratamento com bevacizumab. O esclarecimento do objetivo do tratamento da necrose cerebral por radiação é a chave para entender as indicações do tratamento com bevacizumab. Ao contrário do tratamento de tumores, o objetivo para tratar a necrose cerebral por radiação não é prolongar a sobrevivência, mas reduzir os sintomas e melhorar a qualidade de vida. Além disso, nem todos os pacientes com necrose cerebral por radiação apresentam sintomas. Sem dúvida, a necrose cerebral por radiação sintomática requer tratamento, mas como deve ser tratada a necrose cerebral por radiação assintomática (ou após o sintoma ter sido controlado)? Considerando o objetivo do tratamento com bevacizumab, a indicação chave para o uso de bevacizumab é tratar os sintomas da necrose cerebral por radiação. Recomendamos o tratamento apenas em pacientes sintomáticos e o monitoramento de pacientes assintomáticos, mesmo se a imagem sugerir necrose cerebral.
Optimização da administração de bevacizumab: Se for tratada com bevacizumab, como usar?
Optimização da administração de bevacizumab é complexa e envolve dose, curso do tratamento e critérios de descontinuação. Em primeiro lugar, quanto à dose, em estudos anteriores, os pesquisadores utilizaram diferentes doses de bevacizumab (2,5-10 mg/kg). Alguns pesquisadores acreditam que doses maiores são mais eficazes no tratamento da necrose cerebral, mas dados os mecanismos vasculares da necrose cerebral e as características da terapia anti-angiogênica, acreditamos que o tempo de tratamento é mais importante do que a concentração plasmática. Além disso, recomendamos bevacizumab de baixa dose na prática clínica devido ao custo do tratamento associado. Em relação ao curso do tratamento, em estudos anteriores, os pacientes normalmente recebiam bevacizumab a cada 2-4 semanas durante pelo menos duas doses (nenhum máximo). Atualmente, o campo não tem produzido um padrão uniforme. Como o objetivo do tratamento com bevacizumab é o alívio dos sintomas e não o prolongamento da sobrevida, sugerimos que os pacientes sejam tratados até que os sintomas sejam aliviados e as imagens melhorem; o tratamento deve então ser interrompido e não usado como um tratamento de longo prazo. Para pacientes com recorrência, pacientes sintomáticos devem receber tratamento, e pacientes assintomáticos, assim como pacientes com estabilidade de necrose cerebral a longo prazo, não necessitam de tratamento. Além disso, estudos relataram resistência a drogas anti-angiogênicas; entretanto, atualmente, nenhum estudo relatou resistência a bevacizumab em pacientes com necrose cerebral por radiação. Para a resistência bevacizumab, resta saber se o bevacizumab deve ser descontinuado (e o paciente deve ser monitorado) e fornecido novamente após a progressão ou se a terapia de manutenção deve ser fornecida após o tratamento eficaz da necrose cerebral; os clínicos devem prestar atenção a esta questão. Nossos dados de caso mostram que o retratamento com bevacizumab foi ineficaz devido ao potencial de resistência a bevacizumab após a progressão da necrose cerebral após o uso prolongado de bevacizumab. Além disso, JCO relatou que o excesso de tratamento com bevacizumab pode causar poda excessiva dos vasos, agravando assim a isquemia localizada e hipóxia da área de necrose e resultando em recidiva da necrose cerebral. Portanto, para pacientes com câncer, o tratamento com bevacizumab até a progressão da necrose cerebral pode fazer mais mal do que bem. Além disso, na resistência bevacizumab, não há alternativa disponível para tratar a necrose cerebral por radiação, o que produz tratamentos clínicos inconsistentes e afeta a eficácia clínica.
Prevenção é o melhor tratamento: Como evitar a necrose cerebral por radiação?
Necrose cerebral por radiação é uma complicação; assim, o tratamento mais importante é reduzir a incidência de necrose cerebral. Uma questão desafiadora para a radioterapia estereotáxica é como o tecido cerebral tolera bem a radioterapia em grandes doses. Atualmente, o campo não tem produzido um consenso sobre o impacto do tumor e fatores de tratamento, como volume de tratamento, segmentação tumoral e dose tumoral, na incidência de necrose cerebral. Estudos no Hospital Tianjin Tumor mostram que o número de doses, se a radioterapia integral é utilizada e a radioterapia BED são fatores que afetam a incidência de necrose cerebral por radiação. A curva da característica operacional do receptor (ROC) mostra que a radioterapia BED é o único fator preditivo bom para a necrose cerebral por radiação. Com base no número de doses calculadas a partir da dose limite de BED (> 7410 cGy) de necrose cerebral por radiação, e nós também recomendamos o seguinte na prática clínica . Em resumo, a prevenção é o melhor tratamento, e usar a dose prescrita apropriada com base nos dados da história e da condição do paciente é a chave para reduzir a incidência de necrose cerebral por radiação.