FEITOS LATERAIS
A Experiência de Ensaios Clínicos
Porque os estudos clínicos são realizados sob condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos estudos clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas nos estudos clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática.
Tribenzor
No ensaio controlado de Tribenzor, os pacientes foram randomizados para Tribenzor (olmesartan medoxomil/amlodipina/hidroclorotiazida 40/10/25 mg), olmesartan medoxomil/amlodipina 40/10 mg, olmesartan medoxomil/hidroclorotiazida 40/25 mg, ou amlodipina/hidroclorotiazida 10/25 mg. Os sujeitos que receberam terapia de combinação tripla foram tratados entre duas a quatro semanas com uma das três terapias de combinação dupla. Os dados de segurança deste estudo foram obtidos em 574 pacientes com hipertensão arterial que receberam Tribenzor por 8 semanas.
A frequência de reações adversas foi semelhante entre homens e mulheres, pacientes <65 anos de idade e pacientes ≥65 anos de idade, pacientes com e sem diabetes, e pacientes negros e não negros. Descontinuações por causa de eventos adversos ocorreram em 4% dos pacientes tratados com Tribenzor 40/10/25 mg em comparação com 1% dos pacientes tratados com olmesartan medoxomil/amlodipina 40/10 mg, 2% dos pacientes tratados com olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide 40/25 mg e 2% dos pacientes tratados com amlodipina/hydrochlorothiazide 10/25 mg. A razão mais comum para a descontinuação com Tribenzor foi tonturas (1%).
Dizziness foi uma das reações adversas mais frequentemente relatadas, com incidência de 1,4% a 3,6% em indivíduos que continuavam com terapia de dupla combinação, comparado a 5,8% a 8,9% em indivíduos que mudaram para Tribenzor.
As outras reações adversas mais freqüentes que ocorreram em pelo menos 2% dos indivíduos são apresentadas na tabela abaixo:
Tabela 1
| Reacção adversa | OM40/ AML10/ HCTZ25 mg (N = 574) n (%) |
OM40/ AML10 mg (N = 596) n (%) |
OM40/ HCTZ25 mg (N = 580) n (%) |
AML10/ HCTZ25 mg (N = 552) n (%) |
| Edema periférico | 44 (7.7) | 42 (7.0) | 6 (1.0) | 46 (8.3) |
| Headache | 37 (6.4) | 42 (7.0) | 38 (6.6) | 33 (6.0) |
| Fatiga | 24 (4.2) | 34 (5.7) | 31 (5.3) | 36 (6.5) |
| Nasofaringite | 20 (3.5) | 11 (1.8) | 20 (3.4) | 16 (2.9) |
| Espasmos de músculo | 18 (3.1) | 12 (2.0) | 14 (2.4) | 13 (2.4) |
| Nausea | 17 (3.0) | 12 (2.0) | 22 (3.8) | 12 (2.2) |
| Infecção do trato respiratório superior | 16 (2.8) | 26 (4.4) | 18 (3.1) | 14 (2.5) |
| Diarreia | 15 (2.6) | 14 (2.3) | 12 (2.1) | 9 (1.6) |
| Infecção do trato urinário | 14 (2.4) | 8 (1.3) | 6 (1.0) | 7 (1.3) |
| Inchaço da articulação | 12 (2.1) | 17 (2.9) | 2 (0.3) | 16 (2.9) |
Syncope foi relatado por 1% dos sujeitos de Tribenzor comparado a 0,5% ou menos para os outros grupos de tratamento.
Olmesartan Medoxomil
Olmesartan medoxomil foi avaliado para segurança em mais de 3825 pacientes/sujeitos, incluindo mais de 3275 pacientes tratados para hipertensão em estudos controlados. Esta experiência incluiu cerca de 900 pacientes tratados por pelo menos 6 meses e mais de 525 tratados por pelo menos 1 ano. O tratamento com olmesartan medoxomil foi bem tolerado, com uma incidência de reacções adversas semelhante à observada com placebo. Reações adversas foram geralmente leves, transitórias e sem relação com a dose de olmesartan medoxomil.
Amlodipina
Amlodipina foi avaliada quanto à segurança em mais de 11.000 pacientes nos EUA e em ensaios clínicos estrangeiros.
Pós-Marketing Experience
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação dos componentes individuais de Tribenzor. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar de forma confiável sua freqüência ou estabelecer uma relação causal com a exposição aos medicamentos.
Olmesartan Medoxomil
As seguintes reacções adversas foram relatadas na experiência pós-comercialização:
Corpo como um Todo: astenia, angioedema, reacções anafiláticas, edema periférico
Gastrointestinal: vómitos, diarreia, enteropatia tipo sprue
Distúrbios Metabólicos e Nutricionais: hipercalemia
Musculosquelético: rabdomiólise
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Sistema urogenital: insuficiência renal aguda, aumento da creatinina no sangue
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Pele e apêndices: alopecia, prurido, urticária
Dados de um ensaio controlado e de um estudo epidemiológico sugeriram que a olmesartan em altas doses pode aumentar o risco cardiovascular (CV) em pacientes diabéticos, mas os dados gerais não são conclusivos. O ensaio aleatório, controlado por placebo, duplo-cego ROADMAP (Randomized Olmesartan And Diabetes MicroAlbuminuria Prevention trial, n=4447) examinou o uso de olmesartan, 40 mg diários, vs. placebo em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, normoalbuminúria, e pelo menos um fator de risco adicional para doença do CV. O estudo atingiu seu desfecho primário, atraso no início da microalbuminúria, mas o olmesartan não teve efeito benéfico no declínio da taxa de filtração glomerular (TFG). Houve um achado de aumento da mortalidade do CV (morte cardíaca súbita, infarto do miocárdio fatal, acidente vascular cerebral fatal, morte por revascularização) no grupo olmesartan comparado ao grupo placebo (15 olmesartan vs. 3 placebo, FC 4,9, intervalo de confiança de 95%, 1.4,17), mas o risco de infarto do miocárdio não fatal foi menor com olmesartan (FC 0,64, IC 95% 0,35, 1,18).
O estudo epidemiológico incluiu pacientes com 65 anos ou mais com exposição total de > 300.000 pacientes-ano. No subgrupo de pacientes diabéticos que receberam altas doses de olmesartan (40 mg/d) por > 6 meses, pareceu haver um risco aumentado de morte (FC 2,0, IC 95% 1,1, 3,8) em comparação com pacientes similares tomando outros bloqueadores de receptores de angiotensina. Em contraste, o uso de olmesartan em altas doses em pacientes não diabéticos parece estar associado a uma diminuição do risco de morte (FC 0,46, IC 95% 0,24, 0,86) em comparação com pacientes similares tomando outros bloqueadores receptores de angiotensina. Não foram observadas diferenças entre os grupos que receberam doses menores de olmesartan em comparação com outros bloqueadores de angiotensina ou aqueles que receberam terapia por < 6 meses.
Todos estes dados levantam a preocupação de um possível aumento do risco de CV associado com o uso de olmesartan em altas doses em pacientes diabéticos. Há, entretanto, preocupações com a credibilidade do achado de risco aumentado do CV, notadamente a observação no grande estudo epidemiológico para um benefício de sobrevivência em não diabéticos de magnitude similar ao achado adverso em diabéticos.
Amlodipina
O seguinte evento pós-comercialização tem sido relatado infreqüentemente onde uma relação causal é incerta: ginecomastia. Na experiência pós-comercialização, a icterícia e as elevações de enzimas hepáticas (na maioria das vezes consistentes com colestase ou hepatite), em alguns casos suficientemente graves para requerer hospitalização, têm sido relatadas em associação com o uso de amlodipina. O relatório pós-comercialização também revelou uma possível associação entre distúrbio extrapiramidal e amlodipina.
Hidroclorotiazida
Câncer de pele não-melanoma
Hidroclorotiazida está associada a um risco aumentado de câncer de pele não-melanoma. Num estudo realizado no Sistema Sentinel, o risco aumentado foi predominantemente para o carcinoma escamoso de células (SCC) e em pacientes brancos que tomam grandes doses cumulativas. O risco aumentado para SCC na população geral foi de aproximadamente 1 caso adicional por 16.000 pacientes por ano, e para pacientes brancos tomando uma dose cumulativa de ≥50.000mg o aumento do risco foi de aproximadamente 1 caso adicional de SCC para cada 6.700 pacientes por ano.
Ler toda a informação de prescrição da FDA para Tribenzor (Olmesartan Medoxomil Amlodipine Hydrochlorothiazide Tablets)