David M. Euhus, MD
Durante muitos anos após a comercialização do painel de testes multigene para a síndrome do câncer hereditário de mama e ovário, BRCA1 e BRCA2 permaneceram as variantes patológicas mais comumente identificadas. Estudos recentes descobriram que as variantes em outros genes além do BRCA1 ou BRCA2 representam agora 56% a 71% das variantes patogênicas identificadas entre as mulheres recentemente diagnosticadas com câncer de mama. A maioria dessas variantes ocorre no PALB2, CHEK2, ou ATM. Clínicos que aconselham pacientes com essas mutações devem estar preparados para responder perguntas sobre mastectomia redutora de risco, a segurança da radioterapia após a conservação da mama, o risco de outros tipos de cânceres e se a variante deve ser considerada nas decisões sobre terapias sistêmicas.
A primeira tarefa quando confrontada com um teste genético positivo é quantificar o risco de câncer. Em geral, o risco contralateral de câncer de mama será paralelo ao risco de câncer de mama que foi associado a uma determinada mutação. Não há um único valor de risco que possa ser atribuído a qualquer gene, mas as estimativas pontuais de risco abundam na literatura, tornando-as um ponto de partida razoável para pensar sobre o risco.
As estimativas pontuais de risco de câncer de mama para uma mulher de 40 anos de idade não afetada são cerca de 40% para PALB2, 35% para ATM e 22% para CHEK2 (tabela). Entretanto, a penetração varia muito, com base no tipo de variante e no histórico familiar. As variantes sem sentido (geralmente inserção ou eliminação de algum número de nucleótidos que não seja múltiplo de 3, resultando muitas vezes num códão de paragem precoce) estão geralmente associadas a um risco maior do que as mutações de faltas (substituições de nucleótidos que podem ou não alterar a sequência de aminoácidos).
Para o PALB2, o risco de cancro da mama varia de 20% a 90%. O PALB2 é cada vez mais reconhecido como um gene de alto risco semelhante ao BRCA2. Para a ATM, há evidências de que apenas variantes capazes de causar ataxia-telangiectasia no estado homozigoto, em sua maioria mutações sem sentido, aumentam o risco de câncer de mama no estado heterozigoto. As estimativas do risco de câncer de mama para a ATM variam de 18% a 60%, dependendo do tipo de variante. O CHEK2 parece ser um gene de risco moderado, com riscos de câncer de mama variando de 15% a 44%, dependendo da variante específica e do histórico familiar. O risco pode exceder 40% para mulheres com histórico familiar de câncer de mama em parentes de primeiro e segundo graus. Mulheres com mutações sem sentido no PALB2, ATM ou CHEK2 e uma história familiar forte têm níveis contralaterais de risco de câncer de mama que justificam uma discussão sobre mastectomia bilateral. Quase qualquer mulher com uma mutação PALB2, ATM ou CHEK2 alcançará um nível de risco que justifica uma discussão sobre a ressonância magnética mamária (RM). Uma exceção é a variante comum da CHEK2, que raramente gerará um risco de câncer de mama superior a 20%.
PALB2-, CHEK2-, e os cânceres de mama associados à ATM são geralmente receptores de estrogênio positivos e receptivos à mesma gama de opções cirúrgicas que os cancros mamários esporádicos. As pacientes com ataxia-telangiectasia, que é causada por 2 cópias variantes do gene da ATM, são hipersensíveis à radiação, e tem havido preocupação de que pacientes com câncer de mama com 1 cópia variante também possam ser. Um estudo descobriu que heterozigotos de MTA tratados com conservação de mama e radiação de peito inteiro tiveram um pequeno aumento no risco de câncer de mama contralateral (odds ratio, 2,8) comparado com mulheres que não receberam radiação. Este efeito foi considerado devido à dispersão do lado da radiação. Outros analisaram a toxicidade aguda e retardada da radiação em relação às variantes heterozigotas da ATM. Estes estudos não têm sido convincentes. Neste momento, as diretrizes não estão advertindo contra o uso de conservação de mama e terapia de radiação em heterozigotos de MTA.
CMPATO DE VARIANTES PATHOGÊNICOS DE PALB2, CHEK2, OU ATM10
aPopular point estimate for lifetime risk (variação observada).
bMais consistentemente observado
GENES ATIVOS NA REPARAÇÃO DO DNA BRCA-ASSOCIADO PATHWAY10
Além do câncer de mama, há algumas evidências de que o PALB2, CHEK2, e ATM podem aumentar o risco para outros cânceres. O mais notável para o PALB2 é o câncer pancreático e o câncer de mama masculino. Para o CHEK2, é câncer colorretal e de rim. É importante reconhecer que existe uma diferença entre um aumento de risco estatisticamente significativo e um aumento de risco clinicamente significativo. Alguns têm defendido testes de rastreio extra se o risco vitalício de um cancro exceder 5%. Isto é desaconselhável. O rastreio bem sucedido do cancro requer um teste com sensibilidade e especificidade que esteja sintonizado com a incidência de doença oculta na população rastreada, a fim de evitar o excesso de falsos positivos. Além disso, deve ser provado que alguma intervenção bem tolerada interromperá a progressão da doença de interesse se for detectada precocemente. Cada exame médico expõe o paciente a algum risco de dano. A triagem só pode ser recomendada quando for evidente que os benefícios superam os danos. Isto requer o conhecimento da probabilidade de benefício (por exemplo, redução da mortalidade) contrabalançada com a frequência e gravidade dos danos.
Pathway Suggests Therapeutic Implications
Por exemplo, a mamografia está associada a uma alta frequência de danos de baixa intensidade (por exemplo, callbacks, biopsias e sobre-diagnóstico) mas tem sido demonstrado de forma convincente que reduz a mortalidade por câncer de mama para mulheres com mais de 50 anos. Por outro lado, a ressonância magnética pancreática ou a ultra-sonografia endoscópica de rastreio podem estar associadas a danos de alta intensidade na forma de biópsias pancreáticas ou de pancreaticoduodenectomias desnecessárias. Se a triagem for realizada em uma população com incidência insuficiente de doença ou se as intervenções subseqüentes não interromperem de forma confiável a progressão da doença, os danos serão muito maiores do que os benefícios. Mais testes não são necessariamente melhores. Nenhum rastreio especial do cancro, para além da RM mamária, pode ser recomendado para portadores de PALB2, CHEK2 ou variantes de MTA.PALB2, CHEK2 e MTA fazem todos parte do caminho de reparação do ADN orquestrado pelo BRCA1 (figura). Sabe-se há algum tempo que os cancros mamários associados ao BRCA1 e BRCA2 são deficientes na reparação de quebra dupla de DNA, tornando-os mais sensíveis à quimioterapia à base de platina e à inibição de PARP. Existem vários ensaios clínicos actualmente em curso que exploram estas deficiências na reparação do ADN. Com base no sucesso com portadores de BRCA1 e BRCA2, alguns desses ensaios também estão avaliando portadores de PALB2, CHEK2 e portadores de mutação ATM.
Tumores com deficiências na reparação do DNA que são semelhantes às deficiências reconhecidas nos tumores associados ao BRCA1 ou BRCA2 expressam “BRCAness”, e acredita-se que isso seja preditivo de resposta aos medicamentos de platina e inibidores de PARP. Foi recentemente reconhecido que os cânceres mamários associados ao BRCA1 e BRCA2 apresentam um padrão distinto de mutações de substituição de base, denominadas “Assinatura 3”. Os cancros mamários associados ao PALB2 são positivos Assinatura 3, mas os cancros mamários associados ao CHEK2 e ATM não são. Isso torna provável que uma mutação PALB2, mas não uma mutação CHECK2 ou ATM, irá prever uma sensibilidade especial à quimioterapia baseada em platina.
Inibidores PALB2 interferem com o reparo de quebra única de DNA. Duas novas classes de medicamentos que também visam o reparo de quebra de uma única corda são os inibidores de ATR checkpoint kinase 1 e os inibidores de CHK1. Ainda não se sabe se as mutações ATM ou CHEK2 irão prever a resposta a esses agentes.
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