What Is Medical 3D Printing-and How Is Regulated?

Overview

Advances in 3D printing, também chamado fabricação de aditivos, estão captando a atenção no campo da saúde devido ao seu potencial para melhorar o tratamento para certas condições médicas. Um radiologista, por exemplo, pode criar uma réplica exata da coluna de um paciente para ajudar a planejar uma cirurgia; um dentista pode escanear um dente quebrado para fazer uma coroa que cabe precisamente na boca do paciente. Em ambos os casos, os médicos podem usar a impressão 3D para fazer produtos que correspondam especificamente à anatomia do paciente.

E a tecnologia não se limita ao planeamento de cirurgias ou à produção de restaurações dentárias personalizadas, tais como coroas; a impressão 3D permitiu a produção de membros protéticos personalizados, implantes cranianos, ou implantes ortopédicos, tais como ancas e joelhos. Ao mesmo tempo, seu potencial para mudar a fabricação de produtos médicos – especialmente dispositivos de alto risco, como implantes – pode afetar a segurança do paciente, criando novos desafios para a supervisão da Food and Drug Administration (FDA).

Esta edição explica como a impressão 3D médica é usada nos cuidados de saúde, como a FDA regula os produtos que são feitos, e que questões regulamentares a agência enfrenta.

O que é a impressão 3D e como é usada nos cuidados de saúde?

Métodos tradicionais não semelhantes, em que os produtos são criados moldando a matéria prima em uma forma final através de escultura, moagem ou moldagem, a impressão 3D é uma técnica de fabricação de aditivos que cria objetos tridimensionais através da construção de sucessivas camadas de matéria prima, tais como metais, plásticos e cerâmica. Os objetos são produzidos a partir de um arquivo digital, renderizados a partir de uma imagem de ressonância magnética (MRI) ou de um desenho assistido por computador (CAD), o que permite ao fabricante fazer facilmente alterações ou adaptar o produto conforme desejado.1 As abordagens da impressão 3D podem diferir em termos de como as camadas são depositadas e do tipo de materiais utilizados.2 Uma variedade de impressoras 3D está disponível no mercado, desde modelos baratos destinados aos consumidores e capazes de imprimir peças pequenas e simples, até impressoras comerciais que produzem produtos significativamente maiores e mais complexos.

Até à data, a maioria dos produtos revistos pela FDA desenvolvidos através da impressão 3D foram dispositivos médicos, como implantes ortopédicos; mais de 100 foram revistos.3 Esta abordagem de fabrico oferece várias vantagens clínicas. Por exemplo, os fabricantes têm usado tecnologias de impressão 3D para criar dispositivos com geometrias complexas, tais como próteses de joelho com uma estrutura porosa, o que pode facilitar o crescimento e a integração dos tecidos.4 A impressão 3D também fornece a capacidade de criar um produto ou componente de dispositivo inteiro de uma vez, enquanto outras técnicas de fabricação podem requerer várias peças a serem fabricadas separadamente e aparafusadas ou soldadas juntas.

Porque este tipo de fabricação não depende de moldes ou múltiplas peças de equipamento especializado e os desenhos podem ser modificados rapidamente, a impressão 3D também pode ser usada para a criação de produtos combinados com o paciente com base na anatomia do paciente. Exemplos incluem a substituição de articulações, implantes cranianos e restaurações dentárias.5 Enquanto alguns fabricantes de grande escala estão criando e comercializando esses produtos, esse nível de personalização também está sendo usado no local de atendimento ao paciente no que é chamado de fabricação no ponto de atendimento. Esta criação sob demanda de produtos médicos impressos em 3D é baseada nos dados de imagem de um paciente. Os dispositivos médicos que são impressos no ponto de atendimento incluem modelos anatômicos, próteses e guias cirúrgicas correspondentes ao paciente, que são ferramentas que ajudam a orientar os cirurgiões sobre onde cortar durante uma operação. O número de hospitais americanos com uma instalação centralizada de impressão 3D cresceu rapidamente na última década, de apenas três em 2010 para mais de 100 em 2019.6 À medida que a tecnologia evolui, esse modelo de ponto de atendimento pode se tornar ainda mais difundido.

3D impressão também tem aplicações potenciais em outras áreas de produtos. Por exemplo, estão em curso pesquisas para usar a impressão 3D na fabricação de produtos farmacêuticos com potencial para formas de dosagem ou formulações únicas, incluindo aquelas que possam permitir uma absorção mais lenta ou rápida. A FDA aprovou um desses medicamentos com impressão 3D em 2015, um tratamento de epilepsia formulado para fornecer uma grande dose do ingrediente ativo que pode se desintegrar rapidamente na água.7 A impressão em 3D também poderia um dia ser usada para fazer tratamentos personalizados que combinam vários medicamentos em um comprimido, ou um “polipílula “8 Além disso, os pesquisadores estão usando bioimpressoras para criar construções celulares e teciduais, como enxertos de pele9 e órgãos,10 mas essas aplicações ainda estão em fase experimental.11

Como a impressão 3D é regulada?

FDA não regula as impressoras 3D em si; em vez disso, a FDA regula os produtos médicos feitos via impressão 3D. O tipo de revisão regulamentar necessária depende do tipo de produto que está sendo feito, do uso pretendido do produto e dos riscos potenciais para os pacientes. Os dispositivos – o tipo mais comum de produto feito com impressão 3D neste momento – são regulados pelo Centro de Dispositivos e Saúde Radiológica da FDA e são classificados em uma das três categorias ou classes reguladoras. (A agência também pode regular os dispositivos de imagem e os componentes de software envolvidos na produção desses dispositivos, mas estes são revisados separadamente.)

FDA classifica os dispositivos com base em seu nível de risco e nos controles regulatórios necessários para fornecer uma garantia razoável de segurança e eficácia.12 Os dispositivos da Classe I são de baixo risco e incluem produtos como curativos e instrumentos cirúrgicos de mão. Os dispositivos Classe II são considerados de risco moderado e incluem itens como bombas de infusão, enquanto os dispositivos Classe III, que são considerados de alto risco, incluem produtos que sustentam ou sustentam a vida, são substancialmente importantes na prevenção do comprometimento da saúde humana, ou apresentam um risco não razoável de doença ou lesão. Um marcapasso é um exemplo de um dispositivo Classe III.13

O escrutínio regulamentar aumenta com cada classe correspondente. A maioria dos dispositivos Classe I e alguns Classe II estão isentos de passar pela revisão da FDA antes de entrar no mercado, conhecida como revisão pré-comercialização; no entanto, eles devem estar em conformidade com os padrões de fabricação e controle de qualidade. A maioria dos dispositivos Classe II passa pelo que é conhecido como revisão 510(k) (nomeado para a seção relevante do Federal Food, Drug, and Cosmetic Act), na qual um fabricante demonstra que seu dispositivo é “substancialmente equivalente” a um dispositivo existente no mercado, reduzindo a necessidade de extensa pesquisa clínica. Os dispositivos da Classe III devem apresentar um pedido completo de aprovação pré-comercialização que inclua dados de ensaios clínicos.14 A FDA determina então se existe evidência científica suficiente para demonstrar que o novo dispositivo é seguro e eficaz para o uso pretendido.15

FDA também mantém uma isenção para dispositivos personalizados. Um dispositivo personalizado pode ser isento de 510(k) ou de submissão de aprovação pré-comercialização se cumprir certos requisitos articulados sob a Seção 520(b) do Federal Food, Drug, and Cosmetic Act. Esses requisitos incluem, por exemplo, que o fabricante não faça mais de cinco unidades do dispositivo por ano e que ele seja projetado para tratar uma patologia ou condição fisiológica única que nenhum outro dispositivo esteja disponível domesticamente para tratar.16 Além disso, a FDA tem a opção de emitir autorizações de uso emergencial como fez em resposta à pandemia COVID-19 para certos dispositivos ventiladores impressos em 3D.17

Todos os dispositivos, a menos que especificamente isentos, são esperados pela FDA para aderir às boas práticas de fabricação atuais, conhecidas como os regulamentos do sistema de qualidade que se destinam a garantir que um dispositivo acabado atenda às especificações exigidas e seja produzido a um nível adequado de qualidade.18

Em 2017, a FDA divulgou orientações sobre o tipo de informação que deve ser incluída para a submissão de pedidos de dispositivos impressos em 3D, inclusive para dispositivos compatíveis com o paciente, como substituições de articulações e implantes cranianos. O documento representa o pensamento inicial da FDA e fornece informações sobre dispositivos e processos de fabricação e considerações sobre testes.19 No entanto, o guia não aborda especificamente a fabricação no ponto de atendimento, o que é uma lacuna potencialmente significativa, dada a rápida aceitação de impressoras 3D pelos hospitais nos últimos anos. A FDA também liberou programas de software que são especificamente destinados a gerar modelos 3D da anatomia de um paciente;20 no entanto, cabe às instalações médicas reais usar esse software dentro do escopo de seu uso pretendido – e usá-lo corretamente.

Embora ainda não exista uma orientação específica da FDA para impressão 3D nos domínios de medicamentos ou biológicos, esses produtos estão sujeitos à regulamentação sob as vias existentes através do Centro de Avaliação e Pesquisa de Medicamentos (CDER) da FDA ou do Centro de Avaliação e Pesquisa Biológica (CBER) da FDA. Cada tipo de produto está associado a desafios regulatórios únicos que ambos os centros estão avaliando. O Escritório de Qualidade Farmacêutica do CDER está conduzindo suas próprias pesquisas para entender o papel potencial da impressão 3D no desenvolvimento de medicamentos e tem coordenado com fabricantes farmacêuticos para utilizar essa tecnologia.21 A CBER também tem interagido com as partes interessadas que estão pesquisando o uso da impressão 3D para materiais biológicos, tais como tecidos humanos. Em 2017, o ex-comissário da FDA Scott Gottlieb disse que a FDA planejava rever as questões regulatórias associadas à bioimpressão para ver se seria necessária orientação adicional fora da estrutura regulatória para produtos de medicina regenerativa.22 Entretanto, nenhuma atualização subseqüente desta revisão surgiu.

Para a impressão 3D médica que ocorre fora do escopo da regulamentação da FDA, existe pouca supervisão formal. Os conselhos médicos estaduais podem ser capazes de exercer alguma supervisão se a impressão 3D por um determinado fornecedor estiver colocando os pacientes em risco; no entanto, esses conselhos normalmente reagem a reclamações apresentadas, ao invés de conduzir investigações proativas. Pelo menos uma organização profissional médica, a Radiological Society of North America, lançou diretrizes para a utilização da impressão em 3D no ponto de atendimento, que incluem recomendações sobre como produzir de forma consistente e segura modelos anatômicos impressos em 3D gerados a partir de imagens médicas, bem como critérios para a adequação clínica do uso de modelos anatômicos impressos em 3D para uso diagnóstico.23 Outras sociedades profissionais podem seguir o exemplo à medida que a impressão em 3D se torna mais frequente em aplicações clínicas; entretanto, tais diretrizes não têm a força da regulamentação.

Desafios para a supervisão da FDA

3D impressão apresenta oportunidades únicas para pesquisa biomédica e desenvolvimento de produtos médicos, mas também apresenta novos riscos e desafios de supervisão, pois permite a fabricação descentralizada de produtos altamente personalizados – mesmo produtos de alto risco, como dispositivos implantáveis – por organizações ou indivíduos que podem ter experiência limitada com as regulamentações da FDA. A agência é responsável por garantir que os fabricantes cumpram com as boas práticas de fabricação e que os produtos por eles criados atendam aos requisitos legais de segurança e eficácia. Quando usado por fabricantes de medicamentos, produtos biológicos ou dispositivos registrados em instalações centralizadas sujeitas à inspeção da FDA, a impressão em 3D não é diferente de outras técnicas de fabricação. Com relação à impressão 3D de dispositivos médicos em particular, a equipe da FDA afirmou que “a visão geral é que é uma tecnologia de fabricação, não algo tão exótico do que já vimos antes”.24

No entanto, quando a impressão 3D é usada para fabricar um produto médico no ponto de tratamento, a responsabilidade de supervisão pode se tornar menos clara. Ainda não é evidente como a agência deve adaptar seus requisitos regulamentares para garantir que esses produtos impressos em 3D sejam seguros e eficazes para o seu uso pretendido. A FDA não regulamenta diretamente a prática da medicina, que é supervisionada principalmente pelos conselhos médicos estaduais. Em vez disso, a jurisdição da agência abrange os produtos médicos. Em alguns cenários clínicos onde a impressão em 3D pode ser usada, como a impressão de um modelo anatômico que é usado para planejar a cirurgia, ou talvez um dia a impressão de tecido humano para transplante, a distinção entre produto e prática nem sempre é fácil de discernir.

No reconhecimento dessa complexidade, o Centro de Dispositivos e Saúde Radiológica da FDA está desenvolvendo uma estrutura baseada no risco que inclui cinco cenários potenciais nos quais a impressão em 3D pode ser usada para a fabricação de dispositivos médicos no ponto de tratamento. (Veja a Tabela 1.)25

Tabela 1. Estrutura conceptual para a impressão 3D no ponto de atendimento

Cenário	Descrição
A) Risco mínimo de impressão 3D por um profissional de saúde	Dispositivos abrangidos por este cenário representariam um risco mínimo de danos aos pacientes. Este padrão ainda precisa ser definido pela FDA, mas pode incluir modelos usados para educação ou aconselhamento de pacientes.
B) Dispositivo projetado pelo fabricante usando processo validado: sistema chave na mão	A partir deste cenário, os fabricantes venderiam um pacote ou sistema pronto para uso para um local de atendimento, muito provavelmente incluindo software, hardware e parâmetros de processo. O fabricante precisaria receber autorização ou aprovação da FDA para que seu produto fosse usado no ponto de tratamento, o que exigiria uma demonstração de que as especificações do produto podem ser atendidas quando impressas em 3D pelo usuário final. A unidade de saúde seria responsável pela impressão do produto dentro das especificações autorizadas ou aprovadas pelo fabricante, e pela utilização do produto para o seu uso autorizado ou aprovado.
C) Dispositivo projetado pelo fabricante usando processo validado: requisitos adicionais de capacidade dos profissionais de saúde	Este é semelhante ao cenário anterior, exceto que o local de atendimento pode passar por processos de fabricação ou pós-impressão mais complexos. O dispositivo autorizado ou aprovado provavelmente teria rotulagem que incluiria instruções adicionais para o usuário final, e o processo de autorização também pode incluir requisitos para testes no local e treinamento do fabricante para facilitar a impressão 3D apropriada pela instalação de cuidados de saúde. A instalação também precisaria de pessoal treinado e equipamento apropriado.
D) O fabricante está co-localizado no ponto de atendimento	Este cenário ocorreria quando um fabricante de dispositivos estivesse localizado no mesmo ponto de atendimento ou o mais próximo possível. O fabricante seria responsável pela maioria ou por todos os aspectos da impressão 3D, incluindo a utilização do seu próprio pessoal e equipamento.
E) A unidade de saúde torna-se um fabricante	Uma unidade de cuidados de saúde que deseja imprimir dispositivos fora da classificação de risco mínimo, mas que deseja ter controle sobre suas próprias operações, cairia neste cenário. A unidade de saúde se tornaria um fabricante de impressão 3D e, portanto, provavelmente seria responsável por todos os requisitos regulamentares e pelo desenvolvimento, design e testes do dispositivo.

Fontes: U.S. Food and Drug Administration, Center for Devices and Radiological Health Additive Manufacturing Working Group; The American Society of Mechanical Engineers

Balance innovation and safety at the point of care

Questões permanecem relacionadas a cada cenário regulatório para a fabricação no ponto de atendimento. Por exemplo, não está claro como o “risco mínimo” deve ser avaliado ou determinado. Somente dispositivos de Classe I devem ser considerados de risco mínimo ou esta determinação é independente da classificação? O uso fora da classificação é considerado de risco mínimo? Nos cenários que envolvem uma colaboração estreita entre um fabricante de dispositivos e uma instituição de saúde, como os cenários B e C, quem assume responsabilidade legal nos casos em que os pacientes podem ser prejudicados? Quem garante a qualidade do dispositivo, dado que um dispositivo específico impresso em 3D depende de muitos fatores que variam de uma instituição de saúde para outra (incluindo pessoal, equipamentos e materiais)? A co-localização de um fabricante com uma instituição de saúde levanta questões sobre a distinção entre o fabricante e a instituição, para além das preocupações de responsabilidade. Finalmente, muitas unidades de saúde podem estar mal preparadas para atender a todos os requisitos regulamentares necessários para os fabricantes de dispositivos, tais como regulamentos de sistemas de qualidade.26

De forma mais ampla, surgirão desafios para determinar como a FDA deve implantar seus limitados recursos de inspeção e fiscalização, especialmente à medida que essas tecnologias se tornam mais difundidas e a fabricação de dispositivos impressos em 3D se torna mais descentralizada. Além disso, à medida que a tecnologia avança e potencialmente permite o desenvolvimento de tratamentos personalizados, incluindo medicamentos e produtos biológicos, os outros centros da FDA precisarão pesar na impressão em 3D. A agência pode precisar definir um novo marco regulatório que garanta a segurança e eficácia desses produtos individualizados.

Conclusão

3D impressão oferece uma promessa significativa no campo da saúde, particularmente por causa de sua capacidade de produzir produtos altamente personalizados no ponto de atendimento. Contudo, este cenário também apresenta desafios para uma supervisão adequada. Como a impressão 3D é adotada de forma mais ampla, a supervisão regulatória deve se adaptar para manter o ritmo e garantir que os benefícios desta tecnologia superem os riscos potenciais.

Endnotes

1. U.S. Food and Drug Administration, “3D Printing of Medical Devices”, última modificação 26 de março de 2020, https://www.fda.gov/medical-devices/products-and-medical-procedures/3d-printing-medical-devices.
2. SME, “Additive Manufacturing Glossary”, acessado em 17 de julho de 2020, https://www.sme.org/technologies/additive-manufacturing-glossary/.
3. U.S. Food and Drug Administration, “Statement by FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D., on FDA Ushering in New Era of 3D Printing of Medical Products; Provides Guidance to Manufacturers of Medical Device,” comunicado à imprensa, 4 de dezembro de 2017, https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/statement-fda-commissioner-scott-gottlieb-md-fda-ushering-new-era-3d-printing-medical-products.
4. L. Ricles et al., “Regulating 3D-Printing Medical Products,” Science Translational Medicine 10, no. 461 (2018), https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30282697/.
5. M. Di Prima et al., “Additively Manufactured Medical Products-the FDA Perspective”, 3D Printing in Medicine 2, no. 1 (2016), https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6027614/.
6. SME, “Physicians as Manufacturers”: The Rise of Point-of-Care Manufacturing” (Inovações de Fabricação Médica), https://www.sme.org/globalassets/sme.org/media/white-papers-and-reports/3d_printing_fuels_the_rise.pdf; T. Pietila, “How Medical 3D Printing Is Gaining Ground in Top Hospitals,” Materialise, 11 de junho de 2019, https://www.materialise.com/en/blog/3D-printing-hospitals.
7. Aprecia Pharmaceuticals Company, “FDA Approves the First 3D Printed Drug Product,” comunicado à imprensa, agosto. 3, 2015, https://www.aprecia.com/news/fda-approves-the-first-3d-printed-drug-product.
8. U.S. Food and Drug Administration, “CDER Researchers Explore the Promise and Potential of 3D Printed Pharmaceuticals,” última modificação, 11 de dezembro de 2017, https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/cder-researchers-explore-promise-and-potential-3d-printed-pharmaceuticals.
9. Wake Forest School of Medicine, “Printing Skin Cells on Burn Wounds,” https://school.wakehealth.edu/Research/Institutes-and-Centers/Wake-Forest-Institute-for-Regenerative-Medicine/Research/Military-Applications/Printing-Skin-Cells-on-Burn-Wounds.
10. C. Kelly, “3D-Printing Organs Nearing Clinical Trials,” The American Society of Mechanical Engineers, 3 de março de 2020, https://www.asme.org/topics-resources/content/3d-printed-organs-nearing-clinical-trials.

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11. Di Prima et al.., “Additively Manufactured Medical Products”,
12. U.S. Food and Drug Administration, “Overview of Medical Device Classification and Reclassification”, última modificação, 19 de dezembro de 2017, https://www.fda.gov/about-fda/cdrh-transparency/overview-medical-device-classification-and-reclassification.
13. U.S. Food and Drug Administration, Code of Federal Regulations Title 21 Volume 8, 21 CFR 860.3 (2019), https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=860.3; U.S. Food and Drug Administration, “Classify Your Medical Device”, última modificação 7 de fevereiro de 2020, https://www.fda.gov/medical-devices/overview-device-regulation/classify-your-medical-device; J. Jin, “FDA Authorization of Medical Devices”, JAMA 311, no. 4 (2014): 435, https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/1817798.
14. U.S. Food and Drug Administration, Code of Federal Regulations Title 21 Volume 8; U.S. Food and Drug Administration, Code of Federal Regulations Title 21, 21 CFR Part 814 (2019), https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=814. Veja também Jin, “FDA Authorization of Medical Devices” (Autorização de Dispositivos Médicos pelo FDA),
15. U.S. Food and Drug Administration, Code of Federal Regulations Title 21; U.S. Food and Drug Administration, “Premarket Approval (PMA)” (Aprovação para Pré-Mercados),” última modificação em 16 de maio de 2019, https://www.fda.gov/medical-devices/premarket-submissions/premarket-approval-pma.
16. Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, 21 U.S.C. § 520(b); U.S. Food and Drug Administration, Code of Federal Regulations Title 21, 21 CFR 807.85 (2019), https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=807.85.
17. Prisma Health, “Dispositivo Ventilador Inovador Desenvolvido pela Prisma Health para Aumentar Rapidamente a Capacidade do Ventilador para Pacientes COVID-19”, comunicado à imprensa, 25 de março de 2020, https://www.ghs.org/healthcenter/ghsblog/prisma-health-ventilator-covid19/.
18. U.S. Food and Drug Administration, Code of Federal Regulations Title 21 Part 820, 21 CFR Part 820 (2019), https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=820; Di Prima et al, “Produtos Médicos Aditivamente Fabricados”
19. U.S. Food and Drug Administration, “Technical Considerations for Additive Manufactured Medical Devices-Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff”, 5 de dezembro de 2017, https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/technical-considerations-additive-manufactured-medical-devices.
20. Di Prima et al.., “Produtos Médicos Fabricados Aditivamente.”
21. U.S. Food and Drug Administration, “Declaração do Comissário Scott Gottlieb, M.D., sobre o FDA Ushering na Nova Era de Impressão 3D de Produtos Médicos.”

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22. Ibid.
23. L. Chepelev et al., “Radiological Society of North America (RSNA) 3D Printing Special Interest Group (SIG)”: Guidelines for Medical 3D Printing and Appropriateness for Clinical Scenarios,” 3D Printing in Medicine 4, no. 11 (2018), https://threedmedprint.biomedcentral.com/articles/10.1186/s41205-018-0030-y.
24. J. Hartford, “FDA’s View on 3-D Printing Medical Devices,” Medical Device and Diagnostic Industry, Feb. 11, 2015, https://www.mddionline.com/3d-printing/fdas-view-3-d-printing-medical-devices.
25. U.S. Food and Drug Administration, Center for Devices and Radiological Health Additive Manufacturing Working Group, “3D Printing Medical Devices at Point of Care” (The American Society of Mechanical Engineers, 2020), https://cdn2.hubspot.net/hubfs/5268583/AMWG-FDA – 3DP at PoC V2.pdf?hsCtaTracking=8b212dad-9d50-4054-92a7-cdaeb1b27dec%7C1cbbfc11-6402-46e4-9a76-16a681e6d84a.
26. The American Society of Mechanical Engineers, “Impressão em 3D de Dispositivos Médicos no Ponto de Cuidados”: A Discussion of a Conceptual Framework,” https://resources.asme.org/poc3dp-debrief.