Rättsliga frågor om stamcellsterapi i USA
Jul 30, 2019 | Fred Greguras
Min fru har haft artros, som ibland kallas för slitageartros, i båda knäna sedan 2011. Hon såg första gången en annons om stamcellsbehandling 2012 och fortsatte att forska om behandlingen. I slutet av 2018, efter ultraljud på knäna och samråd med flera läkare och kliniker i Kalifornien och Colorado, bestämde hon sig för att genomgå stamcellsbehandling som skulle kunna regenerera meniskbrosket i knäna. Sådan behandling är ett minimalt invasivt ingrepp som har potential att bromsa utvecklingen av artrosskadan, reparera ledbrosket och undvika eller fördröja invasiva knäprotesoperationer. Sådan behandling kan hjälpa kroppen att reparera sig själv på ett naturligt sätt.
Vi tyckte att det var bäst att agera nu innan hennes knän försämrades eftersom ju tidigare stamcellsbehandlingen påbörjades, desto större var chanserna för ett lyckat resultat. Den nuvarande bristen på sjukförsäkringsskydd beaktades, men behandlingskostnaden var rimlig med tanke på möjligheten att undvika mer invasiva operationer och tidpunkten för behandlingen. De flesta försäkringar, inklusive Medicare, definierar förfarandet som ”experimentellt och undersökande” och täcker inte behandlingen.
Baserat på sin forskning valde min fru dr Jason Glowney från Boulder Biologics för att utföra behandlingen. Hennes behandling ägde rum under andra veckan i januari 2019 som öppenvård på ett sjukhus i Boulder, Colorado. Ingreppet genomfördes på mindre än fyra timmar. Hon injicerades med sina egna stamceller (så kallad ”autolog” donation), vilket minskar risken för immunavstötning och andra komplikationer.
Läkarteamet använde ultraljud för att identifiera de bästa platserna för injektion i den skadade vävnaden i hennes knän. Samma nål förblev i varje knäplats under behandlingen, men injektionerna i varje steg som beskrivs nedan gjordes alla med separata sprutor i tur och ordning. Det förekom ingen blandning av någon av de många komponenterna i en enda spruta.
Läkaren gav henne lätt oral sedering för att hjälpa henne att slappna av inför ingreppet och använde lokalbedövning vid punkterna för celluttag och injektion. Ingen allmänbedövning gavs. Förfarandet inleddes med en skörd av platelet-rich plasma (PRP) från hennes blod. Hennes blod behandlades snabbt i en centrifug för att separera blodet och koncentrera trombocyterna i plasman, som sedan injicerades för att befrukta knäpunkterna för att öka celltillväxten. De koncentrerade trombocyterna innehåller tillväxtfaktorer tillsammans med bioaktiva proteiner som hjälper till att initiera och stimulera vävnadsreparation och regeneration. (I slutet av maj 2019 fick hon ytterligare en PRP-injektion för att stimulera och förstärka stamcellernas tillväxt.)
Nästa steg i proceduren var att skörda hennes benmärg, centrifugera den till en injicerbar volym aspiratkoncentrat och sedan injicera koncentratet i båda knäna. Benmärgsaspirat innehåller stamceller som kan bidra till att regenerera ben och brosk.
De fettstamceller (som härrör från fett) som används i nästa steg kompletterar benmärgsstamcellerna. Fettcellerna skördades genom ett minimalt invasivt fettsugningsförfarande, centrifugerades för att isolera cellerna och injicerades sedan i båda knäna. Fettet på våra kroppar kan vara en rik källa till stamceller.
Hundratusentals celler skördades och injicerades i varje steg för att få ett tillräckligt antal stamceller för behandlingen. Stamcellerna bestämmer om de ska differentiera sig till ben, menisk eller annat brosk eller helt enkelt förnyas.
Min fru fick antibiotikatabletter (doxycyklin) som hon skulle ta i slutet av ingreppet och under en period därefter, för att underlätta differentieringsprocessen och för att bidra till att minska nedbrytningen av brosket.
Som diskuteras närmare nedan var läkarens förfarande utformat för att endast omfatta enkla mänskliga cell- och vävnadsprodukter från samma patient och inte för att vara en ny biologisk produkt eller ett nytt läkemedel som kräver FDA:s godkännande. Förfarandet skulle vara en ny biologisk produkt eller ett nytt läkemedel som kräver FDA-godkännande om det hade förekommit mer än ”minimal manipulation” av varje komponentdel. Även en blandning av patientens egna stamceller och ett antibiotikum som administreras från samma spruta skulle av FDA betraktas som en ny biologisk produkt eller ett nytt läkemedel.
Läkaren gav min fru riktlinjer för fysisk aktivitet och mediciner under perioden efter injektionen. Riktlinjerna var utformade för att främja tillväxten av stamcellerna för att regenerera vävnad. Cellerna är ömtåliga och hon var tvungen att vara försiktig så att de inte utsattes för för mycket stress eller skjuvning, vilket skulle kunna hindra tillväxten. Hennes smärta var intensiv under de första 24 timmarna och hon stannade i sängen en stor del av tiden. Hon använde en rullator under ungefär den första veckan. Hon påbörjade sjukgymnastik ungefär sex dagar efter injektionerna med läkarens godkännande. Läkaren rekommenderade att hon inte skulle ta några antiinflammatoriska läkemedel (som ibuprofen eller motrin) under sex veckor eftersom de kan hindra differentieringen av stamcellerna. Läkaren rådde henne att de flesta patienter inte känner någon förbättring av knäet på minst tre veckor och eventuellt upp till sex till åtta veckor. Om det inte finns någon förbättring vid sexmånaderspunkten efter injektionerna har behandlingen inte fungerat.
Ett instrument för självrapportering används för att bedöma patientens knästatus. De 33 punkter som mäts är avsedda att representera alla viktiga indikatorer för knästatus. Min frus mått är alla mycket positiva vid denna sexmånadersperiod efter ingreppet. Mätfaktorerna omfattar följande: (1) knäsymptom såsom svullnad i knäet, stelhet och frekvensen av smärta, (2) mängden smärta vid aktiviteter såsom att gå, stå och gå upp och ner för trappor och (3) graden av svårighet vid aktiviteter såsom att gå, böja sig ner och gå upp och ner för trappor. Varje punkt bedöms på en femgradig skala avseende omfattningen av dess förekomst eller svårighetsgrad under den senaste veckan.
Stemcellsbakgrund
Stemceller skiljer sig från andra celltyper i våra kroppar eftersom de kan förnya (kopiera) sig själva genom celldelning, ibland efter långa perioder av inaktivitet. Stamceller har också potential att differentiera sig till andra celltyper i vår kropp. När en stamcell delar sig har varje ny cell potential att antingen förbli en stamcell eller att differentiera till mer specialiserade celler som bildar kroppens vävnader och organ. I vissa organ delar sig stamceller regelbundet för att reparera och ersätta slitna eller skadade vävnader. I andra organ delar sig stamcellerna endast under speciella förhållanden.
Det finns flera typer av stamceller som bildas vid olika tidpunkter i våra liv eller kommer från olika ställen i vår kropp. Embryonala stamceller (ESC) finns i embryot endast i de tidigaste stadierna av människans utveckling. ESC är pluripotenta, vilket innebär att de har potential att differentieras till nästan alla celltyper i kroppen. Det finns sociala och etiska frågor i samband med användningen av ESC, eftersom skörden av cellerna leder till att ett embryo förstörs. Många länder, däribland USA, har statligt införda restriktioner för antingen ESC-forskning eller produktion av nya ESC-linjer.
Somatiska eller vuxna icke-embryonala vävnadsspecifika stamceller (ASC) finns i specifika vävnader i hela kroppen efter tidig mänsklig utveckling. De stamceller som injicerades i min frus knän var ASC. ASC är multipotenta, vilket innebär att de kan differentiera till mer än en typ av specialiserad cell i kroppen, men inte alla typer. ASC är i allmänhet begränsade till att differentiera till celltyper i sin ursprungsvävnad, vilket kan bidra till att ersätta celler från skadad vävnad. ASC kan vara en autolog stamcellsdonation, vilket är mindre sannolikt att avvisas.
Amniotiska stamceller (AMSC) finns i fostersäcken, som omger ett barn i livmodern och finns kvar tills barnet föds. AMSCs skördas direkt efter att mamman har fött barn, utan att barnet skadas. Vissa kliniker gör överdrivna påståenden om den terapeutiska potentialen hos ASMCs. AMSC är dock också multipotenta, och de vävnader de kan differentiera sig till är i stort sett desamma som stamceller från fett och benmärg. AMSC finns bara under en begränsad tid, men ASC från fett och benmärg fortsätter att produceras under hela vårt liv och kan skördas från den patient som söker terapi.
Vissa vävnader och organ innehåller små mängder ASC vars funktion är att ersätta celler från samma vävnad som försämras med tiden eller skadas av en skada. Till exempel kan blodbildande stamceller i benmärgen differentiera sig till röda blodkroppar, vita blodkroppar och blodplättar. Blodbildande stamceller bildar dock inte lever-, lung- eller hjärnceller, och stamceller i andra vävnader och organ bildar inte röda eller vita blodkroppar eller blodplättar.
Pluripotenta stamceller har stor terapeutisk potential men har fortfarande stora tekniska problem. Forskarna kan inte kontrollera deras differentiering till de många typerna av celler i kroppen, vilket kan resultera i oönskad vävnad som t.ex. tumörer. Eftersom sådana stamceller inte kommer från mottagaren kan de också sakna den kompatibilitet som behövs för att förhindra avstötning från immunsystemet.
För över 10 år sedan identifierade forskare villkor som gjorde det möjligt för vissa specialiserade ASC att ”omprogrammeras” genetiskt tillbaka till ett ESC-liknande tillstånd. De omprogrammerade cellerna fungerar på samma sätt som ESC och kallas inducerade pluripotenta stamceller (iPSC). iPSC fungerar på samma sätt som ESC, med förmågan att differentiera sig till nästan alla celler i kroppen och att skapa en obegränsad cellkälla. iPSC kan i slutändan bidra till att lösa de etiska problemen med ESC och ge nya möjligheter till terapi, men det finns fortfarande tekniska frågor, bl.a. om de verkligen är likvärdiga med ESC och om de har förmågan att kontrollera differentieringsprocessen.
Juridiska frågor
FDA:s godkännandekrav
Den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten FDA (Food and Drug Administration) rör sig visserligen plågsamt långsamt, men prioriterar människors säkerhet, vilket inte är fallet i många andra länder. Vissa andra länder är stamcellsterapins vilda västern och har blivit destinationer för medicinsk turism för stamcellsbehandlingar med hög risk. FDA rekommenderar att stamcellsbehandling antingen är FDA-godkänd eller görs i enlighet med en Investigational New Drug Application (IND), en klinisk prövningsplan som lämnats in till och tillåtits fortsätta av FDA. Det finns många aktiva kliniska prövningar som undersöker potentialen hos ASC och som förtecknas på webbplatsen för U.S. National Institutes of Health. Stamcellsprodukter som godkänts av FDA finns förtecknade på dess webbplats. Det finns ingen FDA-godkänd terapi som innefattar transplantation av ESCs. ESC får inte läggas till en injektion, t.ex. PRP, innan den går in i en människa.
FDA reglerar mänskliga vävnader avsedda för transplantation enligt 21 C.F.R. Part 1271: Human Cells, Tissues and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps). Cell- och vävnadsbaserade terapier regleras av Office of Cellular, Tissue and Gene Therapies inom FDA Center for Biologics Evaluation. Det finns två primära regleringsvägar för dessa produkter. Cellterapiprodukter som uppfyller alla kriterier i 21 CFR 1271.10(a) regleras enbart som HCT/P-produkter och behöver inte licensieras, godkännas eller godkännas av FDA. Dessa produkter kallas ofta ”361-produkter” eftersom de endast regleras enligt avsnitt 361 i PHSA (Public Health Service Act). Syftet med regleringen av sådana produkter är att förhindra införande, överföring och spridning av smittsamma sjukdomar.
Om en cellterapiprodukt inte uppfyller alla kriterier i 21 CFR 1271.10(a) regleras den som ett läkemedel, en anordning och/eller en biologisk produkt enligt den federala livsmedels-, läkemedels- och kosmetikalagen (FDCA) och avsnitt 351 i PHSA (en ”351-produkt”). FDA kräver godkännande före marknadsintroduktion för en sådan produkt. De kriterier som avgör om en produkt är en sektion 361 HCT/P eller en sektion 351 biologisk produkt omfattar i första hand om produkten har manipulerats minimalt och är avsedd för homolog användning. Stamcellsterapier uppfyller i allmänhet inte dessa kriterier och regleras därför vanligtvis som produkter enligt avsnitt 351.
I beslutet från 2014, United States of America v. Regenerative Sciences, LLC, ansåg domstolen att en ”blandning” av autologa ASC och andra komponenter var en 351-produkt och föremål för FDA-godkännande. Regenerative Sciences, LLC hävdade att dess process inte skapade en ”blandning” utan endast expanderade patientens egna celler och därför var en enkel 361-produkt som inte kräver FDA-godkännande. FDA:s ståndpunkt är att varje process som omfattar mänskliga cell- och vävnadsprodukter som innefattar odling, expansion och tillsatta tillväxtkomponenter eller antibiotika kräver FDA-godkännande som en biologisk produkt eller ett nytt läkemedel eftersom processen utgör en betydande manipulation.
FDA hävdade att produkten var en 351-produkt för att den inte uppfyllde dess bestämmelser om ”minimal manipulation” och för att de resulterande stamcellerna inte var avsedda för homolog användning. ”Homolog användning” innebär att en mänsklig cell- eller vävnadsprodukt används kliniskt på ett sätt som i huvudsak är detsamma som den naturliga funktionen. Definitionen av ”homolog användning” tolkas strikt av FDA, vilket innebär att de flesta innovativa sätt att använda stamceller för att eventuellt behandla patienter skulle vara genom icke-homolog användning. FDA kommer i allmänhet att definiera även blygsamt olika användningsområden som icke-homologiska.
Det finns många kliniker som erbjuder stamcellsterapi i USA, vissa som noggrant följer lagen och andra som inte gör det. FDA har endast har vidtagit ett litet antal verkställighetsåtgärder på grund av resursbegränsningar och bevisproblem. Verkställighet sker vanligtvis i uppmärksammade situationer där en patient har dött eller skadats allvarligt.
Frågor om immateriella rättigheter
De två viktiga typerna av immaterialrättsligt skydd i samband med stamcellsterapi är affärshemligheter och patentskydd. Till exempel kan tekniken för cellskörd och inställningarna för centrifugeringen i varje steg i min frus behandling skyddas som affärshemligheter. Odling och cocktails av tillväxtfaktorer och/eller andra komponenter i fallet Regenerative Sciences, LLC är ett annat exempel.
Det finns många patent registrerade hos USPTO som innehåller termen ”stamcell”, men på senare tid har många uppfinningar baserade på mänskliga stamceller avvisats för att de inte är berättigade patenterbara föremål. Patentberättigat material definieras i 35 U.S.C. Avsnitt 101 som: ”Den som uppfinner eller upptäcker en ny och användbar process, maskin, tillverkning eller sammansättning av material, eller en ny och användbar förbättring därav, kan erhålla ett patent för detta, med förbehåll för de villkor och krav som anges i denna avdelning.” Det finns tre undantag från rätten till patent på ämnesområden: naturlagar, fysiska fenomen och abstrakta idéer. Undantaget ”naturlagar” har legat till grund för avslag på patentbarhet för vissa stamcellsrelaterade uppfinningar.
Det fanns två viktiga domstolsbeslut 1977 och 1980 som rörde patentskyddets berättigande för den biotekniska industrin. USPTO utfärdade många stamcellspatent efter dessa avgöranden.
Flera avgöranden från Högsta domstolen under de senaste tio åren har dock minskat omfattningen av patenterbart föremål enligt avsnitt 101. I Mayo-beslutet ansåg domstolen att uppfinningen inte var patenterbar, med motiveringen att den i praktiken gjorde anspråk på de underliggande naturlagarna. Domstolen ansåg att ett patentanspråk som omfattar användningen av en naturlag också måste innehålla ytterligare ”element, som ibland kallas ’uppfinningsrikedom’, som är tillräckliga för att säkerställa att patentet … uppgår till betydligt mer än ett patent på själva naturlagen”.
Umfattningen av det patenterbara föremålet begränsades ytterligare i Myriad-beslutet, där det fastslogs att ett naturligt förekommande DNA-segment är en naturprodukt och inte berättigar till patentskydd enbart på grund av att det har isolerats. Domstolen letade efter ”markant annorlunda egenskaper än de som finns i naturen” hos den isolerade genen för att avgöra om den är patenterbar. De förändringar som uppstod genom isolering av en gensekvens ansågs vara tillfälliga och inte tillräckliga för att göra den isolerade genen märkbart annorlunda.
Tre nyligen fattade beslut i Federal Circuit tyder på att påståenden om behandlingsmetoder som kan involvera en naturlag är patenterbara. I vart och ett av patenten krävdes ett bekräftande behandlingssteg. Besluten tycks fastställa att ett patent som syftar till att upptäcka ett tillstånd hos en patient inte är stödberättigat enligt avsnitt 101 enligt Mayo, medan ett patent som syftar till att använda denna upptäckt för att förändra någon aspekt av patienten är stödberättigat. Patentet kan ha baserats på uppfinnarens upptäckt av en naturlag, men patentet gjorde inte bara anspråk på denna naturlag. Det var snarare riktat mot en specifik behandlingsmetod.
USA:s patent- och varumärkesbyrå (USPTO) har publicerat riktlinjer för patentgranskare om hur de ska analysera ett anspråk som innehåller en ”naturbaserad produkt” för att avgöra om det är berättigat till patent. Kraven ska granskas för att se om de har en uppfinningsrikedom som har ”markant annorlunda egenskaper” jämfört med naturligt förekommande produkter. Patentberättigandet för en naturprodukt ska i första hand avgöras av om den påstådda produkten har några strukturella, funktionella och/eller andra egenskaper som utgör ”markant annorlunda egenskaper” jämfört med den naturliga motsvarigheten. Om patentkravet omfattar en naturbaserad produkt som har ”markant annorlunda egenskaper” omfattas patentkravet inte av undantaget för naturprodukter. Om å andra sidan patentkravet omfattar en naturbaserad produkt som inte har märkbart annorlunda egenskaper än sin naturligt förekommande motsvarighet i sitt naturliga tillstånd, omfattas patentkravet av undantaget för naturprodukter och är inte berättigat till patentskydd.
Det första steget i analysen är att välja ut den eller de motsvarigheter som ska jämföras med den naturbaserade produkten. Det andra steget är att identifiera egenskaper som ska jämföras, eftersom analysen bygger på en jämförelse av egenskaperna hos den hävdade naturbaserade produkten och dess motpart. Egenskaperna kan uttryckas som den naturbaserade produktens struktur, funktion och/eller andra egenskaper och utvärderas från fall till fall. Det sista steget är att jämföra egenskaperna hos den påstådda naturbaserade produkten med egenskaperna hos dess naturligt förekommande motsvarighet i naturligt tillstånd för att fastställa om egenskaperna hos den påstådda produkten skiljer sig markant från varandra. Om det finns en förändring i minst en egenskap som är ett resultat av, eller har producerats av, den patentsökandes ansträngningar eller påverkan, kommer förändringen i allmänhet att anses vara en märkbart annorlunda egenskap.
Konsumentskydd
Min fru fick information från läkarmottagningen och ombads skriva under ett antal samtycken och undantag som ett villkor för att få terapi. Ett av avståendena var ett avtal om ingen garanti för framgångsrik behandling.
Statliga lagar som skyddar konsumenter mot vilseledande reklam är tillämpliga på framställningar om stamcellsbehandlingens effektivitet. Flera delstaters lagstiftande församlingar har diskuterat ytterligare skydd för konsumenter i samband med sådan behandling. Kalifornien antog i slutet av 2017 en konsumentskyddslag som kräver att kliniker som erbjuder stamcellsbehandlingar ska informera om behandlingen inte är godkänd av FDA.
Federal Trade Commission (FTC) och FDA vidtar verkställighetsåtgärder i utvalda fall som kan få stamcellskliniker att vara mer försiktiga med sina framställningar och sin verksamhet. I slutet av 2018 förlikade FTC anklagelserna mot en Kalifornienbaserad läkare och hans företag för vilseledande reklam om att ”amniotisk stamcellsterapi” kan behandla allvarliga sjukdomar. Förlikningen förbjuder de anklagade att göra hälsopåståenden i framtiden om inte påståendena är sanna och stöds av ”kompetenta och tillförlitliga vetenskapliga bevis”. Detta var den första verkställighetsåtgärd som FTC vidtagit mot en stamcellsklinik.
I början av juni 2019 beviljade en federal domare FDA ett föreläggande för att hindra U.S. Stem Cell Clinic (baserad i Florida) från att erbjuda behandlingar med hjälp av fettstamceller som injiceras i patienters ryggmärg för att behandla Parkinsons sjukdom, kronisk obstruktiv lungsjukdom och andra allvarliga sjukdomar. Domstolen ansåg att de tilltalade hade gjort de möjliga terapeutiska effekterna till ett felaktigt varumärke. Domstolen fastställde också att kliniken misslyckades med att förhindra mikrobiologisk kontaminering av produkterna, vilket innebar att patienterna riskerade att drabbas av infektioner.
Slutsats
Som framgår är statusmåtten för min frus knän alla mycket positiva sex månader efter ingreppet. Hon är glad att hon provade det. Jag skulle prova behandlingen om jag hade problem med mina knän.
FDA kommer att fortsätta att gå långsamt fram för att godkänna stamcellsbehandlingar eftersom dess prioritet är människors säkerhet. Vissa andra länder har blivit destinationer för medicinsk turism för högriskstamcellsbehandlingar. Många av påståendena från sådana utländska kliniker och från vissa kliniker i USA är medicinskt obevisade. Livsmedelsverket och andra tillsynsmyndigheter kommer att fortsätta att vidta verkställighetsåtgärder på grundval av hur allvarlig patientrisken är och vilka resurser som finns tillgängliga. Att få patentskydd för stamcellsrelaterade uppfinningar är en utmaning på grund av frågan om huruvida föremålet är berättigat enligt avsnitt 101. De nyligen fattade besluten om behandlingsmetoder i Federal Circuit kan utgöra ett användbart prejudikat för vissa uppfinningar.
Se NIH:s webbplats. Se sidan ”Approved Cellular and Gene Therapy Products” på FDA:s webbplats. 42 U.S.C. (The Public Health and Welfare), kapitel 6A (Public Health Service). 21 U.S.C. 741 F.3d 1314 (D.C. Cir. 2014) Diamond v. Diehr, 450 U.S. 175 (1981). Diamond v. Chakrabarty, 447 U.S. 303 (1980); In re Bergy, 563 F.2d 1031 (1977) Mayo Collaborative Services v. Prometheus Laboratories, Inc., 566 U.S. 66 (2012); Association for Molecular Pathology v. Myriad Genetics, Inc., 569 U.S.576 (2013). Se Vanda Pharmaceuticals Inc. v. West-Ward Pharmaceuticals International Ltd., 887 F.3d 1117 (Fed. Cir. 2018) och Natural Alternatives International v. Creative Compounds, LLC, 2019 WL 1216226 (Fed. Cir. 15 mars 2019); Endo Pharmaceuticals Inc. v. Teva Pharmaceuticals USA, Inc. (Fed. Cir. 2019) Se sidan ”2106 Patent Subject Matter Eligibility ” på USPTO:s webbplats. USPTO:s Revised Patent Subject Matter Eligibility Guidance som publicerades i januari 2019 verkar inte lägga till någon vägledning om påståenden som inkluderar en naturprodukt. Ett processkrav omfattas i allmänhet inte av den markant annorlunda analysen för naturbaserade produkter som används i processen. Analysen av ett processkrav är tänkt att fokusera på de aktiva stegen i processen snarare än på de produkter som används i dessa steg. Se Federal Trade Commissions pressmeddelande ”FTC Stops Deceptive Health Claims by a Stem Cell Therapy Clinic”. Se det amerikanska justitiedepartementets pressmeddelande ”Florida Company Barred from Using Experimental Stem Cell Drugs on Patients”.