Resurser

Proliferation är en fysiologisk process av celldelning som sker i nästan alla vävnader och resulterar i en ökning av antalet celler. Mitos är det huvudsakliga sättet för eukaryoter att dela celler, till exempel flercelliga organismer på ett mitotiskt sätt för att öka antalet somatiska celler. Under cellens mitotiska delning delar sig en enda modercell för att producera två dotterceller för att ersätta celler som skadats eller dött, så cellproliferation definieras av balansen mellan celldelningar och cellförlust genom celldöd eller differentiering. Cellproliferationsprocessen spelar en nyckelroll från tiden för embryogenesen till utvecklingen av hela organismen från ett encelligt eller dubbelcelligt embryo och fortsätter sin kritiska roll i upprätthållandet av den vuxna vävnadshomeostasen genom att återanvända de gamla cellerna med nya celler.

Översikt över cellproliferation

Den tidiga utvecklingen kännetecknas av den snabba spridningen av embryonala celler, som sedan differentierar sig för att producera de många specialiserade celltyperna som utgör de vävnader och organ som de flercelliga djuren har. När cellerna differentierar minskar vanligtvis deras proliferationshastighet, och de flesta celler i vuxna djur är arkiverade i G0-stadiet av cellcykeln. Några få typer av differentierade celler delar sig aldrig igen, men de flesta celler kan återuppta spridningen när det behövs för att ersätta celler som förlorats till följd av skada eller celldöd. Dessutom delar sig vissa celler kontinuerligt under hela livet för att ersätta celler som har en hög omsättningshastighet hos vuxna djur. Cellproliferation balanseras således noggrant med celldöd för att upprätthålla ett konstant antal celler i vuxna vävnader och organ.

I allmänhet kan cellerna hos vuxna djur grupperas i tre kategorier med avseende på cellproliferation.

• Den första kategorin, t.ex. humana kardiomyocyter, kan inte längre proliferera. De produceras, differentieras och behålls under hela organismens liv under den embryonala utvecklingen. De kommer aldrig att ersättas, även om de har gått förlorade på grund av skada.
• I motsats till den första kategorin kan den andra kategorin återuppta proliferationen när den går in i cellcykelns G0-stadium, bland annat hudfibroblaster, glatta muskelceller, endotelcellerna som kantar blodkärlen och epitelcellerna i de flesta inre organ, till exempel levern, bukspottkörteln, njurarna, lungorna, prostatan och bröstet.
• Den tredje kategorin, inklusive blodceller, hudens epitelceller och de epitelceller som kantar matsmältningskanalen, har kort livslängd och måste ersättas genom kontinuerlig cellproliferation hos vuxna djur. Inom dem förökar sig inte de fullt differentierade cellerna av sig själva. Istället ersätts de via proliferation av celler som är mindre differentierade, så kallade stamceller.

Reglering av cellproliferation

• Växtfaktorer

Ett brett spektrum av tillväxtfaktorer kombineras med receptortyrosinkinaser (RTK), som är den andra stora typen av receptorer på cellytan, för att reglera cellproliferation, differentiering och cellöverlevnad.

Fibroblast growth factors (FGFs) är en familj av tillväxtfaktorer som är involverade i sårläkning och angiogenes. Bland de olika medlemmarna i denna familj har FGF-2 och FGF-4 visat sig öka humana cellers proliferation in vitro. FGF signalerar proliferation genom kaskaden av mitogenaktiverat proteinkinas (MAPK) i olika celltyper.

FGF binder fibroblasttillväxtfaktorreceptorer (FGFR), epidermala tillväxtfaktorer (EGF) binder epidermala tillväxtfaktorreceptorer (EGFR), vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF) och trombocytavledd tillväxtfaktor (PDGF) binder PDGFR, och hepatocyttillväxtfaktor (HGF) binder c-Met, vilket leder till att fosfoinositid-3-kinas (PI3K) aktiveras, omvandlar PIP2 till PIP3 och aktiverar Akt/proteinkinas B (PKB) och det mitogenaktiverade proteinkinaset (MAPK) Erk. Fosforylerat Erk går antingen in i kärnan och aktiverar transkription av cellulära proliferationsgener som c-myc, eller aktiverar nedströmsreceptorer som Rsk som sedan aktiverar proliferationsgener.

• Bone morphogenetic protein (BMP)

Bone morphogenetic protein (BMP) som tillhör TGFβ-superfamiljen är kända för att påverka benbildning. Både BMP-2 och BMP-3 kan öka cellproliferationen. Eftersom alla dessa faktorer påverkar benbildningen i olika takt och vissa har en större effekt på proliferationen, kan synergistiska par av dessa tillväxtfaktorer användas i optimala doser och vid specifika punkter under benregenereringsprocessen.

Serin spelar också en viktig roll i syntesen av biomolekyler som stöder cellproliferation. TGFβ-signalering sker när TGFβ eller faktorer från familjen binder en typ II serin-threoninkinasreceptor som rekryterar ett annat sådant transmembranprotein (receptor I). Receptor I fosforylerar de primära intracellulära nedströmsmolekylerna SMADs, vilket orsakar deras translokation till kärnan och specifik gentranskription. Receptor I kan vara ALK-1, ALK-2, ALK-3 eller ALK-6 som signalerar SMAD 1, SMAD 5 och SMAD 8, eller kan vara ALK-4, ALK-5 eller ALK-7 som signalerar SMAD 2 och SMAD 3. Signalering via SMAD 1, SMAD 5 eller SMAD 8 krävs för differentiering av kondrocyter medan signalering via SMAD 2 eller SMAD 3 blockerar differentiering av kondrocyter. TGFβ och medlemmar av denna tillväxtfaktorfamilj kan också signalera via de mitogenaktiverade proteinkinaserna (MAPK), Rho GTPas och fosfoinositid-3 kinas (PI3K). De mitogena effekterna av BMP-3 har å andra sidan visat sig medieras av TGFβ/activin-signalering och inte av någon av MAPK-signalvägarna, där ALK-4 och SMAD 2 och SMAD 3 är de viktigaste inblandade aktörerna.

• Notch1 intracellular domain (NICD)

Notch-signalering aktiveras i första hand när ligander av DSL-familjen (Delta, Serrate/Jagged, LAG-2) aktiverar Notch-receptorer på närliggande celler. Detta orsakar frisättning och nukleär lokalisering av Notch intracellular domain (NICD), som tillsammans med transkriptionsregulatorer modifierar uttrycket av målgener. Det har visats att överuttryck av Notch1 intracellulär domän (NICD) hämmar cellulär proliferation och förändrar den neuroendokrina fenotypen hos medullära sköldkörtelcancerceller.

Cellproliferation i patofysiologin

Cancer kan vara ett resultat av onormal proliferation av alla typer av celler. Den viktigaste skillnaden för patienten är mellan godartade tumörer, som förblir begränsade till sin ursprungsort, och maligna tumörer, som kan invadera normala vävnader och sprida sig i hela kroppen. PSAT1 är den proteinkodande genen för fosfososerinaminotransferas, som katalyserar serinbiosyntesen. Tidigare studier har visat att PSAT1 spelar en viktig roll för cellproliferation eftersom den fungerar som onkogen i tjocktarmscancer och icke-småcellig lungcancer (NSCLC). PSAT1 överuttrycks i tjocktarmscancer där den bidrar till cellproliferation och kemoresistens, vilket resulterar i en dålig prognos. PSAT1 uppregleras signifikant i ER-negativ bröstcancer och korrelerades med en dålig patientprognos. Dessutom visade sig PSAT1 regleras av ATF4, som sedan aktiverade GSK-3β/β-cateninvägen. Detta resulterade i en ökning av cyklin D1-uttrycket och främjandet av cellproliferation. Statistisk analys av många resultat visade att PSAT1-uppreglering var korrelerad med tumörutveckling och dålig prognos. Dessa observationer har fått oss att spekulera i PSAT1:s roll i initiering och utveckling av ER-negativ bröstcancer.