Abstract
Cancerul colorectal (CCR) rămâne a doua cauză principală a deceselor cauzate de cancer în Statele Unite. În timp ce s-a observat un declin în rândul populației mai în vârstă, apariția CCR la populația de adolescenți și tineri adulți (AYA) a crescut în ultimele două decenii. Caracteristicile histopatologice și comportamentul clinic al CCR la pacienții AYA s-au dovedit a fi diferite de cele ale CCR la adulții mai în vârstă. Subtipurile mai rare de CCR, cum ar fi adenocarcinomul mucinos și carcinomul cu celule signet-ring, sunt asociate cu un prognostic mai slab în comparație cu subtipurile mai frecvente. Aici raportăm cazul unui bărbat în vârstă de 20 de ani care a fost diagnosticat cu adenocarcinom cu celule signet-ring de colon în stadiul IVB (T4 N2 M1, cu carcinomatoză peritoneală). Puținele informații privind aceste subtipuri mai rare merită studii și investigații suplimentare.
1. Introducere
Cancerul colorectal este al treilea cel mai frecvent cancer la nivel mondial și a doua cauză principală a deceselor legate de cancer în Statele Unite. Incidența CCR la populația de adolescenți și tineri adulți (AYA) a crescut în ultimele două decenii și a fost recent evidențiată ca o problemă comună în diferite țări . Caracteristicile histopatologice și comportamentul clinic al pacienților AYA cu CCR s-au dovedit a fi diferite de cele ale CCR la adulții mai în vârstă. Chang et al. au raportat o serie mare de studiu AYA până în prezent că CCR cu debut precoce (<40 de ani) a prezentat mai frecvent fie a prezentat, fie a dezvoltat metastaze (45% față de 25%, ) și a predominat colonul sigmoid și rectul () . Mai mult decât atât, CCR cu debut precoce au fost mult mai susceptibile de a demonstra factori histologici negativi, inclusiv frecvența diferențierii celulelor signet-ring (13% față de 1%), invazia perineurală (29% față de 11%, ) și invazia venoasă (22 față de 6%) în comparație cu pacienții cu vârsta > 40 de ani. Mai recent, pacienții cu CCR din Baza națională de date privind cancerul din 1998 până în 2011 au fost grupați în pacienți pediatrici (</=21 ani), adulți cu debut precoce (22-50) și adulți mai în vârstă (>50) . În această cohortă, histologia pediatrică a fost mai degrabă signet-ring, mucinoasă și slab diferențiată. Tratamentul inițial a fost de obicei o intervenție chirurgicală, dar pacienții </=50 au fost mai predispuși la radioterapie (Ped: 15,1%, EA: 18,6% și OA: 9,2%) și chimioterapie (Ped: 42,0%, EA: 38,2% și OA: 22,7%). Copiii și adulții mai în vârstă au prezentat o supraviețuire generală mai slabă la 5 ani, în comparație cu adulții cu debut precoce. Ajustarea pentru covariate, vârsta </=21 ani a fost un predictor semnificativ al mortalității pentru cancerele de colon și rectal (colon HR: 1,22, rectal HR: 1,69) .
Alterarea moleculară a CCR cu debut precoce nu a fost bine studiată. Datele au raportat în cea mai mare parte statutul MSI, care în cazul celor cu debut precoce a avut o rată mai mare de MSI-H . Datele privind mutația altor gene sunt puține, unele raportând rata mai mică de mutație KRAS și BRAF în rândul acestui grup . Există controverse cu privire la diferențele de supraviețuire între grupele de vârstă mai tinere și cele mai în vârstă; o analiză amplă a raportat rate de supraviețuire generală la 10 ani de 38,6 % și 56,9 % pentru pacienții AYA și OA . Toată literatura de specialitate indică întârzierea diagnosticului ca fiind motivul pentru rezultate clinice mai proaste la pacienții mai tineri.
Aici raportăm cazul unui bărbat în vârstă de 20 de ani care a fost diagnosticat cu adenocarcinom cu celule în inel de semnet în stadiul IVB al colonului (T4 N2 M1, cu carcinomatoză peritoneală). Trecem în revistă literatura de specialitate cu privire la acest subtip și oferim direcții pentru viitoarele eforturi de cercetare.
2. Raport de caz
Un bărbat alb în vârstă de 20 de ani, cu antecedente medicale de astm și tulburare hiperactivă cu deficit de atenție, a prezentat dureri abdominale în cadranul inferior drept de debut nou, cu greață și vărsături asociate, în septembrie 2012. El nu avea antecedente familiale semnificative de boală. A fost supus unei colonoscopii, care a arătat o masă circumferențială cu aspect malign la nivelul flexurii hepatice. Sonda nu a putut trece prin masă. Biopsia a evidențiat un adenocarcinom cu celule în formă de inel de semnet slab diferențiat. O tomografie computerizată (CT) a abdomenului și a pelvisului a arătat o zonă neregulată de îngroșare a peretelui intestinal la nivelul flexurii hepatice cu adenopatie asociată, fără dovezi de boală metastatică la distanță. Nivelul antigenului carcinoembrionar al pacientului a fost în limitele normale.
Pacientul a fost supus ulterior unei laparotomii exploratorii. Constatările intraoperatorii au evidențiat o insulă de noduli peritoneali aderenți la omentum și care împânzesc peritoneul de-a lungul jgheabului pericardic drept. Prin urmare, s-a efectuat o hemicolectomie dreaptă extinsă cu omentectomie totală și peritonectomie parțială, iar analiza patologică a specimenelor chirurgicale a confirmat diagnosticul de adenocarcinom cu celule în formă de inel de semnet slab diferențiat la nivelul flexurii hepatice cu pătrundere la suprafața seroasă (figura 1). Șapte din 44 de ganglioni limfatici regionali au fost implicați, iar o probă de peritonectomie a confirmat carcinomatoza. Au fost raportate, de asemenea, cinci polipi hamartomatoși la nivelul colonului ascendent. Prin urmare, pacientul a fost diagnosticat cu cancer de colon în stadiul IVB (T4 N2 M1, cu carcinomatoză peritoneală).
O analiză bazată pe secvențierea de generație următoare a 46 de gene a arătat mutații ale genelor TP53 și SMAD4, dar genele STK11, PTEN, KRAS, NRAS și BRAF erau de tip sălbatic. Mutațiile au fost detectate în codonul 361, exonul 9 al genei SMAD4, și în codonul 273, exonul 8 al genei TP53. Din cauza polipilor hamartomatoși și a vârstei precoce de debut, a fost efectuată secvențierea germinală a BMPR1 și SMAD4, dar aceasta nu a demonstrat nicio mutație. Testarea instabilității microsateliților prin reacția în lanț a polimerazei și imunohistochimie a demonstrat stabilitatea microsateliților.
Datorită carcinomatozei, în ciuda lipsei bolii evaluabile radiografic, pacientul a fost tratat cu regimul FOLFOX (acid folinic, fluorouracil, oxaliplatin) și bevacizumab. O evaluare de reevaluare cu CT toracică și abdominală după 11 cicluri de tratament a arătat o progresie a metastazelor peritoneale. Tratamentul a fost apoi schimbat cu regimul FOLFIRIRI (acid folinic, fluorouracil, irinotecan) plus cetuximab. Studiile de restabilire după 6 cicluri au arătat o boală progresivă în peritoneu. Tratamentul a fost schimbat cu regorafenib. Aproximativ 6 săptămâni mai târziu, în decembrie 2013, pacientul a dezvoltat o obstrucție intestinală în ciuda tratamentului. S-a considerat că obstrucția era localizată și s-a planificat o rezecție paliativă a unei porțiuni de intestin subțire. Cu toate acestea, dovezile de progresie a bolii la CT de resistematizare au exclus opțiunile chirurgicale. Starea de performanță a pacientului a scăzut ulterior, iar acesta a fost transferat la îngrijire de susținere. Pacientul a fost plasat pe hidromorfonă PCA și a fost externat la îngrijiri paliative.
3. Discuție
Adenocarcinomul clasic este cel mai frecvent subtip histologic al CCR, în timp ce subtipul mucinos reprezintă 10-20% și subtipul cu celule în inel de semnet 0,9-4% din cazurile de CCR . Cu toate acestea, diferențierea mucinoasă poate fi găsită în 6,5-30,6% și histologia signet-ring poate fi găsită în 3-33% la pacienții cu debut tânăr . Deși doar 10% dintre persoanele diagnosticate cu CCR au vârsta sub 50 de ani, incidența în această grupă de vârstă a crescut . Între 1992 și 2005, incidența CCR la bărbații și femeile tinere cu vârste cuprinse între 20 și 49 de ani a crescut cu o rată anuală de 1,5% și, respectiv, 1,6% . S-a demonstrat că caracteristicile histopatologice și comportamentul clinic al pacienților cu CCR AYA sunt diferite de cele ale CCR la adulții mai în vârstă, unde pacienții cu CCR AYA au rate mai mari de sindroame ereditare ale CCR și de boli inflamatorii intestinale și o rată mai mică de polipi. În plus, este mai probabil ca aceștia să prezinte o boală în stadiul III sau IV, invazie angiolimfatică, invazie perineurală, adenocarcinom cu celule signet-ring și localizare distală a tumorilor .
Au existat puține literaturi privind rezultatul clinic la pacienții cu CCR AYA. Cele mai multe dintre ele au inclus CCR ereditar care ar putea confunda rezultatul real, ceea ce ar putea duce la rezultate conflictuale. O analiză bazată pe o populație mare cu date SEER a raportat o rată de supraviețuire echivalentă sau mai bună în comparație cu pacienții mai în vârstă ; cu toate acestea, unii nu au raportat nicio semnificație în ceea ce privește OS sau supraviețuirea fără recidivă în cele două grupuri , în timp ce unii au demonstrat rezultate slabe în grupul cu debut precoce . Mai recent, Fu et al. au raportat o SG la 10 ani mai mică la pacienții cu CCR sub 35 de ani în comparație cu cei de peste 35 de ani (38,6 % față de 56,9 %, ) într-o analiză univariată . Cu toate acestea, acest efect nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic în analiza multivariată după corecția pentru stadiul tumorii ().
Un studiu al pacienților cu CCR din SEER 9 Registries Data a arătat că incidența histologiei cu celule signet-ring a fost de 3,2% la pacienții cu vârsta <40 de ani și de 1,4% la pacienții cu vârsta cuprinsă între 40 și 50 de ani . Acest subtip histologic se distinge de adenocarcinomul tipic prin cantitatea excesivă de mucină din cadrul tumorii. Ocazional, mucina se acumulează la nivel intracelular în aceste tumori și deplasează nucleul, ceea ce duce la aspectul de inel de semnet al celulelor. Carcinomul cu celule în inel de semnet este definit prin prezența acestei caracteristici morfologice distinctive la mai mult de 50% din tumoare. Carcinomul cu celule Signet-ring (SRCC) a fost asociat cu vârsta tânără, cu un stadiu avansat al tumorii la prezentare, cu metastaze la distanță la nivelul ganglionilor limfatici și cu modele moleculare distincte, cum ar fi o rată ridicată de instabilitate a microsateliților și de mutații ale genei BRAF și o rată scăzută de mutații ale genei KRAS . Chew et al. și Börger et al. au demonstrat că SRCC a fost asociat cu stadii T mai ridicate, invazie ganglionară mai frecventă și un prognostic semnificativ mai slab decât adenocarcinoamele și carcinoamele mucinoase . Un grad mai mare de instabilitate a microsateliților este asociat cu un rezultat mai bun. Pacientul nostru a prezentat o stabilitate a microsateliților; prin urmare, prezentarea în stadiul IV nu a fost surprinzătoare.
Suprafața peritoneală este un loc comun de metastazare pentru CCR, care apare la 13% dintre pacienți. Metastazele peritoneale sincrone din CCR sunt cele mai frecvente în rândul pacienților tineri și a celor cu stadiu T avansat, adenocarcinom mucinos, tumori din partea dreaptă și tumori slab diferențiate . SRCC metastazează cel mai frecvent în peritoneu (38,7%) și doar rareori în ficat sau plămâni (2,9%), ceea ce este opus tendinței observate în metastazele adenocarcinoamelor tipice . Înclinația SRCC la însămânțarea peritoneală a fost explicată prin producția excesivă de mucus sub presiune, care permite celulelor tumorale să traverseze peretele intestinal pentru a intra în cavitatea peritoneală . În plus, SRCC prezintă o expresie semnificativ redusă a moleculei de adeziune celulară E-cadherină, care formează complexe E-cadherină-catenină care mențin polaritatea celulelor epiteliale. Pierderea E-cadherinei duce la dediferențierea epitelială și la dobândirea unui fenotip mobil sau infiltrativ . Alte locuri de metastazare care sunt mai frecvente în cazul SRCC decât în cazul adenocarcinomului includ inima, oasele, pancreasul și pielea . Rata mai mică de metastaze hepatice/pulmonare în cazul SRCC este probabil responsabilă de rata mult mai mică de succes a rezecției curative la pacienții cu SRCC . Chimioterapia la pacienții cu metastaze peritoneale poate să nu producă aceleași rezultate ca la pacienții cu metastaze hematogene, ceea ce duce la rezultate slabe la pacienții cu boală avansată, care au o durată mediană de supraviețuire de aproximativ 6 luni . Toate cazurile de SRCC cu diseminare peritoneală au raportat o progresie rapidă a bolii, în ciuda chimioterapiei atât sistemice, cât și intraperitoneale . O analiză recentă a concluzionat că, din cauza agresivității sale, prezența histologiei inelului de semnet poate fi o contraindicație relativă pentru chirurgia citoreductivă cu chimioterapie intraperitoneală hipertermică (CRS + HIPEC). Acest lucru indică în prezent o fundătură terapeutică pentru pacienții cu SRCC cu carcinomatoză peritoneală și un domeniu semnificativ pentru cercetări viitoare .
Informațiile sunt puține despre carcinomul cu celule în inel de semnet și mai puțin de 20 de cazuri au fost discutate în literatura de specialitate, așa cum se arată în tabelul 1.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| N/A: nu se aplică. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
La pacientul nostru, având în vedere debutul precoce al bolii, a fost luat în considerare un sindrom genetic predispozant. Stabilitatea microsateliților tumorii a redus semnificativ probabilitatea sindromului Lynch, care este cea mai frecventă cauză de CCR ereditar. Deoarece la pacientul nostru au fost identificați polipi hamartomatoși multipli, au fost luate în considerare bolile polipilor hamartomatoși ereditari, care includ sindromul polipozei juvenile, sindromul Peutz-Jeghers și boala Cowden. Genele STK11 și PTEN erau de tip sălbatic și nicio caracteristică clinică nu a sugerat sindromul Peutz-Jeghers sau boala Cowden. Deși gena SMAD4 era mutantă în tumoră, aceasta nu era mutantă în proba de sânge și nu au fost găsite nici mutații ale genei BMPR1. Ambele mutații ale acestor gene pot fi identificate la 20% dintre pacienții cu polipoză juvenilă familială moștenită în mod autosomal-dominant; prin urmare, este puțin probabil ca acest pacient să aibă sindromul de polipoză juvenilă . Mai mult, pacientul nu avea polipi juvenili în nicio altă parte a tractului gastrointestinal și nu avea antecedente familiale de sindrom de polipoză juvenilă. Cu toate acestea, nu putem exclude complet posibilitatea acestor boli.
4. Concluzie
Am raportat un caz rar, agresiv de adenocarcinom cu celule signet-ring cu debut precoce, cu metastaze peritoneale. Datorită rarității relative a subtipului histologic signet-ring cell, caracteristicile moleculare și celulare abia încep să se acumuleze în cadrul cunoștințelor noastre existente. Acest studiu de caz evidențiază necesitatea unui studiu suplimentar al peisajului biologic și molecular al acestei boli.
Interesele concurente
Autorii nu declară niciun conflict de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.
.