Intrare OMIM – # 545000 – EPILEPSIE MIOCLONICĂ ASOCIATĂ CU FIBRE ROȘII RĂZBOCITE; MERRF

TEXT

Un semn cu număr (#) este folosit cu această intrare deoarece acest sindrom reprezintă un fenotip care poate fi produs de mutația în mai mult de o genă mitocondrială, de exemplu, MTTK (590060), MTTL1 (590050), MTTH (590040), MTTS1 (590080), MTTS2 (590085), MTTF (590070). Caracteristicile sindromului MERRF au fost, de asemenea, asociate cu mutații în gena MTND5 (516005).

Fukuhara et al. (1980) au furnizat un raport timpuriu al epilepsiei mioclonice asociate cu fibre roșii zdrențuite (MERRF). Pentru caracteristici clinice detaliate, vezi GENETICA MOLECULARĂ

Rosing și colab. (1985) au descris o familie extinsă în care mulți membri prezentau această combinație de anomalii care poartă denumirea acronimică de sindrom MERRF. Moștenirea autozomal dominantă, autozomal recesivă și legată de X a putut fi exclusă. Variabilitatea expresiei și caracteristicile variabile ale moștenirii au fost în concordanță cu o mutație în ADN-ul mitocondrial. Spectrul clinic a fost considerat compatibil cu modelul proporționalității ADNmt mutant și ADNmt de tip sălbatic. Nivelurile serice de piruvat sau piruvat și lactat au fost crescute.

Deși defectul genetic este transmis prin linia maternă, fenotipul clinic variază foarte mult în cadrul unui pedigree, în concordanță cu o populație heteroplasmică de ADNmt, dintre care unii sunt de tip sălbatic și alții mutanți. În mușchiul scheletic, defectul biochimic este adesea segmentar (Matsuoka et al., 1991), sugerând o distribuție nealeatorie a ADNmt mutant și a ADNmt de tip sălbatic în cadrul unei celule musculare.

O mutație specifică în ADN-ul mitocondrial a fost demonstrată pentru prima dată de Shoffner et al. (1990) (MTTK, 590060.0001). Mutația A-to-G la nucleotidul 8344 reprezintă 80 până la 90% din cazurile de MERRF (Shoffner și Wallace, 1992). Din punct de vedere biochimic, mutația produce deficiențe multiple în complexele enzimatice ale lanțului respirator, implicând în mod proeminent NADH-CoQ reductaza (complexul I) în citocrom c oxidază (COX) (complexul IV), în concordanță cu un defect de traducere a tuturor genelor codificate de mtADN (Wallace și colab., 1988; Bindoff și colab., 1991). Chomyn și colab. (1991) au arătat că transferul de ADNmt purtător al mutației către linii celulare umane lipsite de ADN mitocondrial propriu a dus la un defect sever de traducere mitocondrială în celulele receptoare, independent de fondul nuclear, ceea ce implică faptul că mutația ARNt în sine este suficientă pentru a provoca boala.

Holme et al. (1993) au raportat o femeie cu lipome multiple simetrice (MSL; vezi 151800) în zona gâtului și a umerilor asociate cu o mutație heteroplasmică c.8344A-G în gena MTTK (590060.0001). Fiul ei, care era, de asemenea, purtător al mutației, avea sindromul MERRF; mama nu avea semne de sindrom MERRF. Fracțiunea de ADNmt mutant la femeie a variat între 62% și 80% în fibroblastele cutanate cultivate, limfocite, țesut adipos normal și mușchi, în timp ce fracțiunea de ADNmt mutant în lipome a variat între 90 și 94%. Examinarea ultrastructurală a lipomilor a evidențiat numeroase mitocondrii și incluziuni cu densitate de electroni în unele adipocite. Holme et al. (1993) au concluzionat că mutația poate perturba direct sau indirect procesul de maturare a adipocitelor, crescând riscul de formare a lipomului.

La mai mulți membri afectați ai unui neam de 3 generații din Sardinia cu un sindrom moștenit pe cale maternă caracterizat de trăsături atât MERRF cât și MELAS (540000), Zeviani et al. (1993) au identificat o mutație în gena MTTK (590060.0002). Cantitatea relativă de ADNmt mutant în mușchi a fost corelată cu severitatea prezentării clinice. Caracteristicile clinice au inclus epilepsie mioclonică, surditate neuronală, ataxie și episoade asemănătoare unui accident vascular cerebral.

La o mamă și o fiică cu sindrom de suprapunere MERFF/MELAS, Nakamura et al. (1995) au identificat o mutație heteroplasmică în gena MTTS1 (590080.0001). Probanda din studiul lor a fost o femeie în vârstă de 26 de ani, cu retard mintal, care avusese atacuri epileptice de la vârsta de 15 ani. La vârsta de 20 de ani, au apărut simptome clare ale sindromului MERRF, inclusiv crize mioclonice, crize tonico-clonice generalizate și tulburări paroxistice de auz. De asemenea, a prezentat deteriorare mentală, slăbiciune de atrofie musculară și ataxie trunchială. Nivelurile de lactat atât în sânge, cât și în lichidul cefalorahidian au fost ridicate. Tomografia computerizată a creierului a arătat atrofie cerebrală și calcificare bilaterală a ganglionilor bazali. Biopsiile musculare au arătat multe fibre roșii zdrențuite și mitocondrii anormale cu criste concentrice. Mama era o femeie în vârstă de 55 de ani, care avea smucituri mioclonice ale brațelor și crize generalizate de la vârsta de 37 de ani. La vârsta de 47 de ani, era moderat dementă. Slăbiciunea musculară și ataxia nu erau evidente. Tomografia computerizată a creierului a evidențiat o calcificare a ganglionilor bazali și o atrofie bilaterală a lobului occipital. La vârsta de 55 de ani, a dezvoltat orbire după un episod de convulsii generalizate, iar ulterior a fost imobilizată la pat și a suferit o demență severă; fenotipul a sugerat episoade asemănătoare unui accident vascular cerebral, în concordanță cu sindromul MELAS.

Melone et al. (2004) au raportat un bărbat în vârstă de 20 de ani care a prezentat cefalee migrenoasă bruscă și vărsături, urmate de hemipareză stângă și hemianopsie homonimă laterală. Au apărut, de asemenea, crize convulsive. Tabloul clinic a fost în concordanță cu sindromul MELAS. La vârsta de 25 de ani, el a dezvoltat mioclonus și ataxie, sugerând o evoluție către sindromul MERRF. Mama sa prezentase episoade similare unui accident vascular cerebral și murise la vârsta de 36 de ani. Biopsia musculară a probandului a arătat o proliferare mitocondrială anormală și fibre COX-negative. Analiza genetică a identificat o mutație heteroplasmică în gena MTTH (590040.0003).

Mancuso et al. (2004) au raportat o femeie italiană cu sindrom MERRF care a prezentat atacuri de panică la vârsta de 11 ani. La vârsta de 20 de ani, a dezvoltat migrene și mioclonus progresiv al membrelor. La treizeci de ani, ea a avut intoleranță la exerciții fizice, pierdere de echilibru și probleme de memorie, iar mai târziu a dezvoltat pierderea auzului neurosenzorial bilateral și deficite cognitive ușoare. Alte trăsături au inclus statură mică, picior mare, ataxie și oftalmopareză ușoară. Biopsia mușchilor scheletici a arătat multiple fibre COX-negative și fibre roșii zdrențuite. Analiza genetică a identificat o mutație heteroplasmică în gena MTTF (590070.0002).

Blakely et al. (2009) au raportat o femeie care a dezvoltat sacadări mioclonice și convulsii generalizate la vârsta de 27 de ani, hipoacuzie neurosenzorială acută bilaterală la vârsta de 37 de ani, a suferit o operație de cataractă bilaterală la vârsta de 39 de ani și a prezentat o pierdere progresivă a echilibrului și slăbiciune a brațelor la vârsta de 47 de ani. Examenul fizic la vârsta de 49 de ani a arătat unele modificări pigmentare ale retinei, disartrie, slăbiciune musculară proximală și ataxie cerebeloasă. Biopsia mușchilor scheletici a arătat deficit de COX și fibre roșii zdrențuite, în concordanță cu acumularea mitocondrială. Analiza genetică a identificat o mutație heteroplasmică în gena MTTP (590075.0003). Mutația a segregat cu activitatea citocromului c oxidază în fibrele musculare unice.