RYR-1-relaterade myopatier

Denna workshop har möjliggjorts tack vare generöst stöd från :

Organisatörer

James Dowling, Heinz Jungbluth, Ana Ferreiro, Francesco Muntoni.

Beskrivning av workshopen:

Den 217:e ENMC-workshopen med titeln ”RYR1-Related Myopathies” ägde rum den 29-31 januari 2016 i Naarden, Nederländerna. En tvärvetenskaplig grupp på 20 personer från 7 länder (Storbritannien, USA, Italien, Schweiz, Frankrike, Nederländerna och Kanada) deltog i workshopen, däribland 17 kliniska och grundvetenskapliga forskare, en RYR1-patient, en patientförälder och representanter från RYR1 Foundation (www.ryr1.org), en intresseorganisation för patienter som drabbats av RYR1-relaterade sjukdomar.

Citat av patientrepresentant:

”Som förälder till ett barn med en allvarlig medfödd neuromuskulär sjukdom måste jag framföra min uppriktiga tacksamhet till ENMC för att de anordnade workshopen om RYR1-relaterade myopatier i Naarden. Detta forum var den perfekta plattformen för världens ledande experter att presentera sin senaste forskning, utbyta idéer och utveckla teorier i samarbete. Det är verkligen betryggande att på plats se hur så många engagerade personer arbetar tillsammans med det yttersta målet att hitta effektiva behandlingar och botemedel för dem som drabbas av detta och andra liknande tillstånd.”

Bakgrund:

RYR1-myopatier beror på en förändring eller mutation i RYR1-genen. Denna mutation i RYR1-genen ärvs vanligen från en eller båda föräldrarna, som kan vara drabbade av sjukdomen eller inte. Det finns två typer av arvsmönster för förändringar i denna gen: autosomalt dominant och autosomalt recessivt. ”Recessiv” innebär att båda ”kopiorna” av genen måste ha mutationer för att patienten ska drabbas; om endast en kopia är defekt kommer personen (förälder eller opåverkat syskon) att vara bärare och inte drabbas kliniskt (det vill säga de kommer inte att ha några tecken eller symtom). ”Dominant” innebär att även om endast en kopia av genen är defekt kommer patienten och varje släkting (förälder eller syskon) som bär på samma defekta kopia att drabbas av sjukdomen.

Uttrycket ”medfödd myopati” avser en grupp muskelsjukdomar med muskelsvaghet som börjar vid födseln eller i tidig barndom. Mutationer eller förändringar i RYR1-genen är den vanligaste genetiska orsaken till medfödda myopatier. RYR1-genen kodar för ryanodinreceptorn (RYR1), en kanal i muskelceller som reglerar flödet av kalcium, en viktig komponent för muskelkontraktion. Ett minskat antal och/eller onormala RYR1-kanaler leder till dysfunktionell muskelkontraktion och svaghet. Det finns ett brett spektrum av symtom för RYR1-relaterad muskelsvaghet, men dessa är vanligen antingen icke-progressiva eller mycket långsamt progressiva.

Sällsynta symtom är bl.a. svaghet i ögonmusklerna (särskilt i recessiva former) och generaliserad muskelsvaghet, som vanligen drabbar musklerna närmast kroppens bål. Vissa individer upplever muskelkramper och smärta, svårigheter att träna och intolerans mot värme. Det finns vanligtvis inga hjärtproblem och intelligensen påverkas inte.

För närvarande finns det inget botemedel för RYR1-myopatier

Diskussioner och resultat:

Ledande experter gav flera presentationer under loppet av denna helgworkshop om RYR1-relaterade myopatier. De viktigaste presentationstemana och diskussionspunkterna har sammanfattats nedan:

• Presentationer genomfördes om de korrelationer som finns mellan muskelsjukdomsegenskaper och RYR1-sekvensvarianter. Det klargjordes att en bättre förståelse av dessa korrelationer är avgörande för att kliniker ska kunna ge familjer och patienter korrekt information om sjukdomsdiagnos, prognos och för att utveckla effektiva behandlingar framöver. Ett antal exempel gavs för att illustrera verkliga likheter och mönster bland dessa:
  • Patienter som drabbas av sjukdomen från ung ålder (tidig myopati)
  • Patienter som utvecklat symtom på muskelsjukdom senare i livet (myopati hos vuxna)
  • Patienter inom samma familj som har en RYR1-myopati. av varierande svårighetsgrad
  • Patienter med viss etnisk bakgrund
  • Korrelationsanalys av patienternas muskelvävnadsprov och implicit sjukdomens svårighetsgrad
  • Korrelationer mellan RYR1 muskelsjukdom och känslighet för malign hypertermi (MHS), en ärftlig tendens att utveckla allvarliga, potentiellt livshotande reaktioner på vissa bedövningsmedel och muskelavslappnande medel.

• Ett antal presentationer ägnades också åt den grundläggande vetenskapen om RYR1-myopatier. Särskilt de senaste framstegen i förmågan att modellera ryanodinreceptorns kristallliknande struktur med extremt hög upplösning har gjort det möjligt för forskarna att observera receptorns funktionssätt med otrolig tydlighet. Detta har i sin tur avsevärt förbättrat vår förståelse av hur receptorn faktiskt påverkas av olika varianter i RYR1-genen. Denna nivå av förståelse är avgörande för att hitta nya effektiva behandlingar som kan förbättra ryanodinreceptorns funktion och lindra sjukdomssymptomen. Utvecklingen av Rycals, farmakologiska föreningar med potential att modifiera defekt RYR1-funktion, diskuterades som en sådan ny behandling som kan bidra till att korrekt reglera kalciumflödet från ryanodinreceptorn till muskeln. Denna behandling har testats på möss med RYR1-myopati och har visat sig förbättra ryanodinreceptorfunktionen och öka muskelstyrkan. Man räknar med att kliniska prövningar av Rycals på människor kommer att påbörjas någon gång nästa år.
• Information gavs också om läkemedel som befinner sig i kliniska prövningar eller som redan är FDA-godkända, och som kan komma att användas som behandlingar inom en inte alltför avlägsen framtid för patienter som lider av en RYR1-relaterad myopati. Dessa läkemedel inkluderar:

• • N-Acetlylcystein (NAC)
    • Detta läkemedel har visat sig minska oxidativ stress hos zebrafiskar som lider av en RYR1-myopati. Det har visats att detta läkemedel kan bidra till att öka uthålligheten, konditionen och förbättra muskelfunktionen hos drabbade zebrafiskar. Detta läkemedel har använts för att behandla olika tillstånd hos människor i många år, verkar ha relativt få biverkningar och är billigt. En klinisk prövning av NAC på människor med RYR1-relaterade myopatier pågår för närvarande och de preliminära resultaten verkar positiva. Den kliniska studien ska avslutas 2017 och officiella resultat kommer att publiceras kort därefter.
  • AICAR
    • Det har föreslagits att AICAR kan bidra till att öka cellernas energitillförsel och förbättra muskelfunktionen hos dem som drabbats av muskelsvaghet på grund av RYR1-mutationer. Det har dock genomförts relativt få studier som analyserar dess biverkningar och läkemedlet skulle behöva administreras i höga koncentrationer för att vara effektivt, vilket kan vara kostnadsdrivande eftersom det är dyrt.
  • Dantrolene
    • Information lämnades som visade att Dantrolene är en effektiv behandling av malign hypertermi (MH) men kan också vara till nytta för patienter som har en MH-relaterad RYR1-mutation med ytterligare symtom såsom ansträngningsrelaterad rabdomyolys (i.
  • CRISPR
    • CRISPR är ett verktyg för genterapi som anses ha en enorm potential. Det är dock känt att det finns betydande hinder att övervinna innan denna behandling är redo för kliniska prövningar på människor. De största utmaningarna anses vara att genredigeringsmekanismerna är effektiva, att eliminera effekter utanför målet, att avlägsna CAS9 efter redigering och att minska kostnaderna för att skapa skräddarsydda behandlingar. För närvarande testas detta genredigeringsverktyg i RYR1-angripna möss och preliminära resultat om huruvida detta har förbättrat musens fenotyp bör finnas tillgängliga senare i år. Även om det kommer att dröja många år innan CRISPR kommer att vara tillgängligt som en behandling som kan korrigera genetiska varianter hos människor, är dess enorma potential uppenbar.

Nästa steg/nyckeltal

• Det förklarades att en särskild utmaning för kliniska prövningar av sällsynta neuromuskulära sjukdomar är avsaknaden av en central global databas eller ett globalt register som listar drabbade patienter och deras symptom. Detta gör det svårt för läkemedelsföretag att förstå sjukdomens bredd och att få kontakt med lämpliga kandidater för kliniska prövningar. Därför var ett viktigt mål att upprätta ett centralt register över de patienter som drabbas av en RYR1-relaterad myopati och att noggrant registrera deras symtom.
• Behovet av att ge RYR1-patienter tillgång till riktlinjer för samförståndsbehandling och informationsresurser om sjukdomen listades som ett viktigt mål.
• Deltagarna diskuterade potentialen för ytterligare samarbeten, särskilt när det gäller modellering av RYR1-varianter för att fastställa deras exakta effekter på ryanodinreceptorns struktur och funktion. Systematisk registrering av symtom på RYR1-relaterade myopatier (t.ex. ökad blödning, tarm- och blåsdysfunktion) som inte är strikt relaterade till dysfunktion i skelettmuskulaturen identifierades som ett annat område där ytterligare samarbete behövs.

Deltagare

Robert Dirksen (USA), Susan Hamilton (USA), Andrew Marks (USA), Katy Meilleur (USA), Sheila Riazi (Kanada), Francesco Zorzato (Italien), Susan Treves (Schweiz), Heinz Jungbluth (Storbritannien), Carsten Bönnemann (USA), James Dowling (Kanada), John-Paul Cutajar (Storbritannien), Julian Faure (Frankrike), Isabelle Marty (Frankrike), Caroline Sewry (Storbritannien), Phil Hopkins (Storbritannien), Ana Ferreiro (Frankrike), Francesco Muntoni (Storbritannien), Mike Goldberg (USA), Nicol Voermans (Nederländerna), Jennifer Ryan (USA).

En fullständig rapport är publicerad i Neuromuscular Disorders (pdf)