Sparsamma gener för fetma, en attraktiv men bristfällig idé och ett alternativt perspektiv: hypotesen om ”drifty gene”

För att förklara varför idén om sparsamma gener är felaktig kommer jag att klargöra vad en sparsam gen är och hur det är hypotesen, de var en gång fördelaktiga. En sparsam gen resulterar i en fenotyp som är ”…exceptionellt effektiv när det gäller intag och/eller utnyttjande av föda”.1 Det antyds att vår historiska miljö var genomsyrad av perioder av hungersnöd. Prentice,9 till exempel, hävdade att ”hungersnöd har varit ett ständigt närvarande selektivt tryck på mänskliga populationer” och Chakravarthy och Booth12 hävdade att ”det var inte ovanligt att våra… förfäder genomgick perioder av fest (när det fanns rikligt med mat) som blandades med perioder av hungersnöd…” Prentice16 redogjorde i detalj för många fall av historiska hungersnödsituationer som ett direkt bevis på att det fanns. Med tanke på detta scenario med omväxlande fest och hungersnöd föreslog Prentice17 att ”… anpassningar som gör det möjligt för en organism att snabbt lagra fett under perioder av livsmedelsöverskott skulle ha en överlevnadsfördel under de ömsesidiga perioderna av… hungersnöd”. I enlighet med Neel1 antas dessa gener verka genom selektion på födointag. Effekter på utgifter utesluts inte, men anses mindre sannolika.16 Sparsamma gener antas vara positivt selekterade i den historiska miljön med fest och svält, eftersom de gör människor feta under festperioderna. Detta fett ger den energi som behövs för att individerna ska kunna överleva under efterföljande svältperioder. Som Neel1 påpekar: ”Senare, under hungersnöden, skulle individer med den ”sparsamma” genotypen ha en överlevnadsfördel eftersom de förlitade sig på större, tidigare lagrad energi för att upprätthålla homöostasen, medan de som inte har en ”sparsam” genotyp skulle ha en nackdel och mindre sannolikhet för att överleva”. Tyngdpunkten lades därför inledningsvis på ökad överlevnad, men en andra fördel, som noterades senare, var att sparsamma gener också skulle kunna upprätthålla fruktsamheten under hungersnöd. Enligt Prentice16 ”…skulle detta urval ha förmedlats genom att fertiliteten och den faktiska dödligheten undertryckts” (se även Wells18). I en miljö som kännetecknas av fest och svält antas sparsamma gener vara positivt selekterade på grund av de överlevnads- och fruktsamhetsfördelar som ges av fett som deponeras mellan svältperioderna. I det moderna samhället, där det finns ett evigt överflöd av mat, förbereder dessa gener sina innehavare för svält som aldrig inträffar, och konsekvensen är utbredd fetma.

Varför detta argument är bristfälligt

Haldane25 var en av de första som utvecklade en kvantitativ behandling av förväntningarna på spridningen av en fördelaktig dominant mutantallel (A) jämfört med den alternativa allelen (a). Med tanke på en selektiv fördel (k) på endast 0,001, dvs. en ökad överlevnads- eller fertilitetsfördel på endast 0,1 % för bärare av allelen A jämfört med homozygoten ”aa”, beräknades det antal generationer som krävs för att allelen A ska sprida sig från 1 % av populationens loci till 99 % som 16 500 generationer. Moderna människor utvecklades från hominida förfäder i Afrika för cirka 2 miljoner år sedan. Med en generationstid på cirka 20-30 år motsvarar detta cirka 100 000-70 000 generationer. Om fördelaktiga mutationer (A) i potentiella sparsamma gener uppstod slumpmässigt under denna period, och dessa gener gav en selektiv fördel på mer än 0,1 %, skulle majoriteten av dessa gener (cirka 80 %) vara fixerade vid en prevalens på >99 %. De återstående 20 % av mutationerna skulle ha inträffat under de senaste 16 500 generationerna och skulle ännu inte ha ökat till >99 % prevalens. Om idén om sparsamma gener är korrekt bör vi alla ha ärvt fördelaktiga mutationer i sparsamma gener, och om dessa mutationer orsakar fetma, vilket hypotesen antyder, bör vi alla vara feta. Men till och med i USA är endast 20-30 procent av individerna överviktiga.26, 27 Faktum är att 30 procent av amerikanerna inte ens är överviktiga och är motståndskraftiga mot viktuppgång.28

En potentiell lösning på detta problem med hypotesen om sparsamma gener skulle kunna vara att hungersnöd har varit en faktor som drivit på evolutionen av sparsamma gener under en mycket kortare tidsperiod. Det finns en åsiktsskillnad bland förespråkarna för idén om sparsamma gener i denna fråga. Chakravarthy och Booth12 exemplifierar en ståndpunkt som går ut på att allt urval för sparsamma gener skedde före neolitikum. Detta är en parallell till Prentice16 , som hävdar att ”hungersnöd har varit ett ständigt närvarande selektivt inslag i mänskliga populationer”. Å andra sidan hävdar Prentice17 att svält har varit en selektiv kraft först sedan vi utvecklade jordbruket för 12 000 år sedan. Som framgår ovan skulle vi alla vara feta om positivt urval hade verkat på sparsamma gener i 70 000-100 000 generationer. Vad sägs om den alternativa idén att svält bara har selekterat sparsamma gener under de senaste 12 000 åren (400-600 generationer)? Det är uppenbart att en gen som endast ger en selektiv fördel (k) på 0,001 inte skulle ha någon chans att spridas under denna period: i så fall skulle vi alla vara smala.

Ett alternativt sätt att se på detta problem är att vända på frågan och fråga vilket selektivt värde som skulle krävas för att en allel ska spridas till 30 % av befolkningen under 600 generationer? (det vill säga för att producera fetma hos 30 % av individerna). Modellering av spridningen av dominanta alleler tyder på att k skulle behöva vara omkring 0,03 för att generera en allelförskjutning från 1 till 30 % på 600 generationer. Det vill säga en skillnad i överlevnad eller fertilitet på 3 % mellan homozygota eller heterozygota bärare av A-allelen och homozygota aa-bärare i varje generation. I resten av den här artikeln kommer jag att argumentera för att skillnaden i överlevnad eller fruktsamhet per generation mellan överviktiga och icke-överviktiga försökspersoner, som en följd av utsatthet för hungersnöd, är otillräcklig för att generera den observerade genetiska bakgrunden till den nuvarande epidemin.

Perioder av osäker livsmedelsförsörjning är relativt vanliga och har historiskt sett inträffat ungefär en gång per decennium.29, 30 Dessa perioder utan mortalitet är dock oviktiga för genetiskt urval. Svältkatastrofer, med betydande dödlighet, har varit relativt sällsynta. Demografiska undersökningar tyder på att hungersnöd inträffar ungefär en gång vart 150:e år (Dupaquier31 och Ho32), det vill säga ungefär en gång var 5-7:e generation. Om hungersnöden utgjorde den selektiva kraften skulle varje hungersnöd behöva innebära en dödlighetsskillnad mellan A- och a-allelbärare som är cirka 5-7 gånger högre än det kritiska k-värdet per generation på 0,03. Skillnaden i dödlighet mellan överviktiga (AA- eller Aa-bärare) och magra (aa-bärare) under hungersnöd skulle behöva vara mellan 15 och 21 %.

Det föreslås ofta att dödligheten vid hungersnöd varierar mellan 20 och 60 %. Uppskattningar av hungersnödens inverkan på dödligheten överdrivs dock rutinmässigt, ofta genom att dödlighetseffekter blandas ihop med emigration. Senare hungersnödsituationer, där det har funnits bättre registerföring, tyder på att den normala dödligheten under även långvariga fleråriga hungersnödsituationer sällan överstiger 10 % av befolkningen (se referenserna Speakman22, 23). Figur 1a visar t.ex. dödligheten under den kinesiska hungersnöden ”det stora språnget framåt” mellan 1958 och 1960 i de sex distrikten runt WuHu i Anhui.33 Dessa uppgifter är särskilt användbara eftersom restriktionerna på rörelsefrihet under denna hungersnöd innebär att dödligheten inte förväxlas med emigration. Den totala dödligheten under de två största hungeråren (1959 och 1960) var 12,1 %, men dödligheten före och efter hungersnöden var i genomsnitt 1,2 % per år, vilket innebär att 9,7 % av den totala dödligheten kan hänföras direkt till hungersnöden. Det finns uppgifter om många svältkatastrofer och ett liknande mönster framträder. Nivån på den rapporterade dödligheten (5-12 %) ligger under den ökning av dödligheten med 15-21 % som krävs för att selektera för sparsamma gener.

Och även om dödligheten under hungersnöd inte verkar vara tillräckligt hög för att selektera för sparsamma gener är skillnaden mellan den observerade dödligheten under hungersnöd på 5-12 % och den erforderliga dödligheten mellan bärare och icke-bärare av den sparsamma genotypen på 15-21 % inte så stor, och ligger kanske inom felintervallet i båda dessa siffror. Men om vi gör det generösa antagandet att dessa siffror faktiskt stämmer överens, måste absolut all dödlighet under hungersnödsituationer drabba bärarna av den icke-sparsamma ”aa”-allelen. Alla överviktiga personer som är bärare av de sparsamma genotyperna Aa eller AA måste vara helt förskonade från dödlighet. Enligt hypotesen om sparsamma gener överlever bärarna av de ”sparsamma generna” eftersom de deponerar fett mellan hungersnödsituationer. Detta innebär att den främsta faktorn som orsakar dödlighet vid hungersnöd är att energireserverna tar slut, dvs. svält, och att feta människor tar slut på reserverna långsammare. Uppgifter om svältdödlighet visar dock entydigt att majoriteten av individerna under majoriteten av svältkatastroferna inte dör av svält (se t.ex. referenserna 34, 35, 36 och 37). Det finns några få undantag där svält är den främsta dödsorsaken, men dessa verkar vara ovanliga svältkatastrofer på små öar.38 De flesta människor, under de flesta svältkatastrofer, dör av sjukdomar, särskilt kolera och tyfus, och störningar som diarré.

Orsakerna till svältdödligheten är förutsägbart komplexa. En viktig orsak till att människor drabbas av dessa sjukdomar och störningar under svältkatastrofer är dock delvis att de är hungriga, vilket tvingar dem att göra katastrofala val när de väljer mat. Människor äter rutinmässigt asätare och ruttnande lik, och dessa vanor ökar kraftigt sannolikheten för gastrointestinala problem som diarré. De sanitära förhållandena är allmänt försämrade och vattentillgångarna blir ofta förorenade. Detta leder till förhållanden där kolera39 och tyfus sprids. Mässling och tyfus (t.ex. Raoult et al.40) är också vanliga bland hungeroffer. Med tanke på orsakerna till att de flesta människor dör i svältkatastrofer förefaller det osannolikt att denna dödlighet skulle vara helt och hållet inriktad på initialt magra personer och helt skona de överviktiga.

Det kan hävdas att även om den yttersta dödsorsaken normalt sett är sjukdom, kan dödligheten ändå vara inriktad på magra individer. Detta beror på att magra personer är närmare svält och därför kan göra sämre matval i desperation, och de kan ha sämre immunförsvar vilket gör dem mer mottagliga för sjukdomar. Vissa bevis stöder detta synsätt, eftersom svår svält är en prediktor för sjukdomsrisk och dödlighet bland offer för hungersnöd (Lindtjorn et al.41 och Collins och Myatt42). Kroppsmasseindex (BMI) är inte en bra prediktor för risken för dödlighet eftersom svältödem ofta blåser upp BMI.42

Hur svält relaterar till den ursprungliga kroppsvikten eller fettheten är dock fortfarande oklart – och faktorer som ålder, social status, kön och tävlingsaggressivitet kan vara mer betydelsefulla faktorer som driver på svält än den ursprungliga kroppskonditionen (till exempel entitlement-hypotesen för dödlighet i samband med hungersnöd; Sen43). Tyvärr har vi inga uppgifter om en population av individer som före hungersnöd mättes för sin kroppsfettstyrka (eller till och med BMI) och en indikation på hur dessa skillnader översattes till överlevnad vid hungersnöd. Vi har dock rikliga uppgifter om dödsfall under hungersnöd, och mönstren upprepas i nästan alla hungersnödsituationer för vilka vi har uppgifter. De människor som dör är barn under 10 år och äldre över 40 år.44, 45, 46, 47 När det gäller människor över 40 år kommer de i de flesta fall redan att ha fört sina gener vidare; därför kan deras dödlighet endast ha indirekta effekter, kanske påverka sannolikheten för dödlighet bland deras barn eller barnbarn, på grund av avsaknaden av utökad vård. Dessutom kan dödligheten hos barn under 10 år omöjligen ha varit snedvriden till förmån för magra personer i stället för feta, eftersom fetma hos barn var praktiskt taget okänd i alla befolkningar fram till alldeles nyligen.

Sammanfattning av de sparsamma genernas effekter på dödligheten

Som man sammanfattar ovanstående argument, om man intar den ståndpunkt som Prentice17 intar, nämligen att selektion till förmån för sparsamma gener endast har förekommit under de senaste 12 000 åren, så utgör dödlighetsnivåerna under svältkatastrofer och den demografiska utvecklingen av denna dödlighet inte en tillräcklig selektiv kraft för att gynna spridningen av sparsamma gener till 30 % av befolkningen. Detta lämnar oss med flera alternativ. För det första kan Chakravarthys och Booths12 förslag om att svältkatastroferna sträcker sig tillbaka till början av homosläktet vara korrekt, men i så fall skulle vi alla ha ärvt sparsamhet i våra gener och alla skulle vara överviktiga – vilket vi uppenbarligen inte är. För det andra kanske inte dödligheten under svältkatastrofer är den viktiga faktorn. De överviktiga kanske inte dör oftare under hungersnöd, men de kanske kan fortsätta att fortplanta sig och därmed få en fördel i fråga om fruktsamhet. För det tredje kan hela idén vara felaktig och den genetiska grunden för fetmaepidemin kan bero på en helt annan process. Jag har på annat håll argumenterat för denna tredje möjlighet.24 Jag kommer att avsluta denna artikel med att överväga det alternativa förslaget att det är skillnader i fruktsamhet mellan överviktiga och magra personer under hungersnöd som ger det selektiva trycket för sparsamma gener, och kommer sedan att utveckla den alternativa process som presenterades tidigare.

Svält och fruktsamhet

Föreslaget att överviktiga personer behåller en högre fruktsamhet under hungersnöd har mycket som talar för det. Förslaget går ut på att nivåerna av kroppsfett har viktiga implikationer för reproduktionsfunktionen, och att när kroppsfettet sjunker under en kritisk nivå stängs reproduktionsfunktionerna av.48, 49, 50 Överviktiga personer som går in i en hungersnöd skulle i teorin nå detta tröskelvärde för upprätthållen reproduktionsförmåga senare, och skulle följaktligen behålla sin fruktsamhet under längre tid. Bevisen för att svältkatastrofer har djupgående effekter på fruktsamheten är mycket starkare än de svaga bevisen för dödlighetseffekter som sammanfattats ovan. Figur 1b visar till exempel fruktsamheten under hungersnöden under det ”stora språnget framåt” i Kina för samma område som dödlighetsstatistiken i figur 1a.33 Före hungersnöden 1956-1958 var födelsetalet i genomsnitt cirka 36 födslar per 1 000 personer, men under hungeråren 1959 och 1960 och det efterföljande året 1961 sjönk det till 21,0, 8,6 respektive 11,1 födslar per 1 000 personer (med i genomsnitt endast cirka 13 födslar per 1 000 personer). Denna fruktsamhetsnivå är 60 % lägre än före hungersnöden. Om denna fruktsamhet var inriktad på individer som före hungersnöden var överviktiga, skulle de överviktiga bärarna av en sparsam A-allel ha haft en tillräcklig selektiv fördel för att sprida de sparsamma generna under de 10 000 år som gått sedan jordbrukets början (k=0,15-0,21).

Det finns dock ett problem med denna beräkning. Efter hungersnöden återgår födelsetalet inte till den nivå som rådde före hungersnöden på 36 födslar per år utan hoppar istället upp till omkring 50 födslar per år, och detta förhöjda tal bibehålls åtminstone under de fyra år som St Clair et al. rapporterar om.33 Denna återhämtningseffekt efter hungersnöden kompenserar helt och hållet för den minskade fruktsamheten under hungeråren. Om ett fönster med genomsnittlig fruktsamhet beaktas, som sträcker sig över perioden med hungersnöd och de omedelbara åren efter hungersnöden, är den resulterande effekten av hungersnöden på fruktsamheten praktiskt taget noll. När det gäller hungersnöden i WuHu (figur 1b) var den genomsnittliga fruktsamheten mellan 1956 och 1958 35,6 födslar per år per 1 000 personer, och mellan 1959 och 1965 var den 34,8 (t=0,1, P=0,92). Detta skulle kunna vara en isolerad händelse där bakgrundsförändringar i befolkningens livsstil ledde till förhöjda födelsetal över tid, men studier av flera olika svältkatastrofer avslöjar liknande effekter. Till exempel visar värnplikten för 18-åriga män från familjer med manuella yrken till den nederländska armén, 18 år efter den nederländska vintersvälten 1944-1945 (figur 2), en nedgång i rekryteringen, vilket skulle motsvara en nedgång i antalet födslar under hungersnöden, följt av en ökning av rekryteringen som motsvarar den omedelbara perioden efter hungersnöden.51 Dessa förändringar observerades inte i angränsande områden i landet som inte var drabbade av hungersnöden (figur 2). Nettoeffekten av hungersnöden, om man inte bara tar hänsyn till nedgången i fruktsamhet under hungersnöden utan också till återhämtningen efter hungersnöden, är återigen praktiskt taget noll. De små skillnaderna i den totala fruktsamheten, även om de är snedvridna till förmån för överviktiga personer, är otillräckliga för att rädda hypotesen om sparsamma gener.

Det finns ytterligare flera problem med argumentet om fruktsamhet. Bevis tyder på att det stimulus som orsakar avstängning av reproduktionssystemet faktiskt inte är de absoluta nivåerna av kroppsfett, utan den omedelbara upplevelsen av energibalans och intracellulärt bränsleoxidationstillstånd.52, 53 Hungerinfertilitet drabbar därför troligen överviktiga personer lika mycket som magra personer, eftersom de båda utsätts för en allvarlig negativ energibalans. Dessutom kommer minskad reproduktiv aktivitet också delvis att återspegla förändrade sociala förhållanden. Par skiljs till exempel ofta åt under långvariga perioder under hungersnödsituationer eftersom den ena partnern lämnar landet för att leta efter mat. Det är osannolikt att dessa sociala faktorer skulle ha en negativ inverkan på kroppskonditionen. Dessutom finns det bevis för att fetma har negativa effekter på reproduktionsförmågan både i djurmodeller54 och hos människor.55, 56, 57, 58 Även om det skulle finnas en bias i fruktsamheten till förmån för överviktiga individer under svältkatastrofer skulle detta troligen uppvägas av de skadliga effekterna av fetma mellan svältkatastroferna, som sträcker sig över mycket längre perioder.

Låtsas vi emellertid betrakta det som att jag har fel. Låt oss föreställa oss att svältkatastrofer har orsakat selektion av sparsamma gener och att mina tolkningar av nivåerna och mönstren för svältdödlighet och fruktsamhet är felaktiga. Hur skulle vi kunna testa denna idé direkt? Det enklaste sättet att testa hypotesen om ”sparsamma gener” är att undersöka nivåerna av fetma bland befolkningarna under perioderna mellan hungersnöden. Om det har skett ett urval för ”sparsamma gener” måste en befolkning som bär på dessa gener bli fet mellan hungersnöden. Om de inte uppvisar en fetmafenotyp är det omöjligt att se hur de skulle kunna få en fördel av sin sparsamma genotyp. Fördelen med att ha sparsamma gener i alla formuleringar av hypotesen som hittills publicerats är att individer mellan hungersnödsituationer blir feta.

Jag har tidigare sammanfattat en del uppgifter om kroppskonditionen hos moderna jägar- och samlarsamhällen och jordbrukssamhällen som bedriver självhushållning (t.ex. referenser59, 60, 61, 62, 63), som visar att mellan hungersnödsituationer blir dessa människor inte feta.22, 23 Man skulle dock kunna hävda att detta är fel populationer att undersöka eftersom dessa samhällen aldrig har utvecklat ett organiserat jordbruk och därför aldrig har utsatts för ”riktiga svältkatastrofer” sensu.17 Frånvaron av en ökning av fetma hos dessa populationer kan faktiskt därför stödja en tolkning att svältkatastrofer och urvalet av sparsamma gener endast har inträffat under de senaste 12 000 åren i samhällen som utvecklat jordbruk. Om man undersöker historiska nivåer av fetma (före den senaste epidemin) i samhällen som har utvecklat jordbruk, under perioder mellan hungersnöden, finner man dock samma mönster. I Förenta staterna i slutet av 1890-talet låg fetmanivåerna till exempel bara runt 3 %64 , men dessa befolkningar hade inte upplevt någon hungersnöd sedan 1816 – tillräckligt med tid för att de individer som uttrycker en sparsam genotyp skulle kunna utnyttja sina gener för att deponera ett rejält fettlager.