Hesse-Darmstadt ingick i Napoleons Rhenkonfederation under Napoleonkrigen. Hesse-Darmstadt expanderade snabbt under mediatiseringen och blev en sammanslagning av mindre tyska stater, såsom kurfurstendömet Köln. Statens juridiska lapptäcke kulminerade i ett dekret utfärdat den 1 oktober 1806 av Ludvig I. De gamla territoriella stånden avskaffades, vilket förändrade Hessen-Darmstadt ”från en mosaik av patrimoniella fragment till en centraliserad, absolut monarki”. Hertigdömet Westfalen, som Hessen-Darmstadt hade fått 1803, avträddes till kungariket Preussen under Wienkongressen. Hessen-Darmstadt kompenserades dock med vissa territorier på den västra stranden av Rhen, inklusive den viktiga federala fästningen Mainz.
Det angränsande landgrevskapet Hessen-Kassel hade ställt sig bakom Preussen mot Napoleon och uppslöts i kungariket Westfalen. Vid Wienkongressen återupprättades Hessen-Kassel som kurfurstendömet Hessen. För att särskilja de två hessiska staterna ändrade storhertigdömet 1816 sitt namn till Storhertigdömet Hessen och vid Rhen (tyska: Großherzogtum Hessen und bei Rhein).
År 1867 blev den norra halvan av storhertigdömet (Oberhessen) en del av Nordtyska förbundet, medan den halva av storhertigdömet som låg söder om Main (Starkenburg och Rhen-Hessen) stod utanför. År 1871 blev det en delstat i det tyska kejsardömet. Den siste storhertigen, Ernst Ludwig (sonson till drottning Victoria och bror till kejsarinnan Alexandra av Ryssland), tvingades bort från tronen i slutet av första världskriget, och staten döptes om till folkstaten Hessen (Volksstaat Hessen).
Efter andra världskriget slogs majoriteten av delstaten samman med Frankfurt am Main, Waldeck-området (Rhen-provinsen) och den före detta preussiska provinsen Hessen-Nassau för att bilda den nya staten Hessen. Undantagna var Montabaur-distriktet från Hessen-Nassau och den del av Hessen-Darmstadt på vänstra stranden av Rhen (Rhenish Hesse), som blev en del av delstaten Rheinland-Pfalz. (Bad) Wimpfen – en exklave av Hessen-Darmstadt – blev en del av Baden-Württemberg, i distriktet Sinsheim. Efter en folkomröstning den 29 april 1951 överfördes Bad Wimpfen från distriktet Sinsheim till distriktet Heilbronn. Denna övergång till Heilbronn genomfördes den 1 maj 1952.