2 maj 2018, av NCI Staff
PapSEEK upptäcker genetiska förändringar i DNA som äggstocks- och endometrietumörer har släppt ut i livmodern, livmoderhalsen och blodet (plasma).
Forskare har visat att ett experimentellt screeningtest kan upptäcka vissa endometrie- och äggstockscancrar i tidiga, mer behandlingsbara stadier. Testet, som kallas PapSEEK, är en typ av flytande biopsi som identifierar cancerrelaterade förändringar i DNA som erhålls från vätskor som samlas in under ett rutinmässigt Pap-test.
I den NCI-finansierade studien, som använde Pap-testprover från kvinnor som redan hade diagnostiserats med cancer, identifierade PapSEEK korrekt de flesta kvinnor med endometriecancer och en tredjedel av kvinnorna med äggstockscancer. Testets förmåga att korrekt identifiera cancer (dess känslighet) förbättrades när forskarna även testade DNA som samlats in från blod och andra vävnader.
Sudhir Srivastava, Ph.D., M.P.H., från NCI:s division för cancerprevention, kallade fynden för ”en bra start” för att utveckla ett effektivt screeningtest för endometrie- och äggstockscancer i ett tidigt skede. ”Detta lägger grunden för framtida studier”, tillade dr Srivastava, som inte deltog i studien.
Den retrospektiva studien publicerades den 21 mars i Science Translational Medicine. Ytterligare prospektiva studier behövs för att avgöra om PapSEEK korrekt kan identifiera kvinnor med cancer som ännu inte har diagnostiserats, konstaterade utredarna.
Screening för cancer i äggstockar och endometrie
I många år har forskarna strävat efter att utveckla ett genomförbart och tillförlitligt sätt att upptäcka cancer i tidiga stadier i endometrie och äggstockar hos kvinnor som inte har några symptom. Hittills finns det ingen kliniskt validerad biomarkör för någon av cancertyperna som kan upptäckas på ett icke-invasivt sätt.
Men i en tidigare studie fann Nickolas Papadopoulos, Ph.D., från Johns Hopkins University School of Medicine, och hans kollegor att de kunde upptäcka spårmängder av DNA från endometrie- och ovariecancer i Pap-testprover. Vid ett Pap-test används ett instrument som kallas Pap-borste för att skrapa ytan av livmoderhalsen för att samla in ett prov av celler och DNA. Även om det mesta av detta DNA kommer från celler i livmoderhalsen, utsöndrar endometrie- och äggstockstumörer också DNA som kan nå livmoderhalsen.
Med utgångspunkt i dessa resultat utvecklade forskargruppen PapSEEK, ett test som analyserar Pap-testprover för att hitta vissa DNA-mutationer som är vanligt förekommande i endometrie- och äggstockscancer. Testet upptäcker också aneuploidi, en genetisk förändring som är förknippad med cancer där cellerna har ett onormalt antal kromosomer.
När forskarna använde PapSEEK för att analysera Pap-testprover från kvinnor med cancer identifierade testet cancerrelaterade förändringar hos 81 % av kvinnorna med endometriecancer och 33 % av kvinnorna med äggstockscancer. Alterationer upptäcktes hos fler kvinnor med endometriecancer i sent skede än i tidigt skede och ungefär samma andel kvinnor med äggstockscancer i tidigt och sent skede.
Det var dessutom så att PapSEEK gav endast 1,4 % av kvinnorna utan cancer ett falskt positivt testresultat, vilket visar att ”PapSEEK:s specificitet var hög”, skriver forskarna.
Förbättra PapSEEK:s känslighet
För att öka testets känslighet bestämde sig forskarna för att testa prover tagna på en plats som ligger närmare platsen för endometrie- och äggstockscancer. De analyserade vätskeprover som samlats in från livmoderslemhinnan med hjälp av ett instrument som kallas Tao-borste, vilket är godkänt av Food and Drug Administration som ett verktyg för att diagnostisera endometriecancer.
Testet hittade cancerrelaterade förändringar i 93 % av Tao-proverna från kvinnor med endometriecancer, inklusive 98 % av kvinnorna med endometriecancer i ett sent stadium. Det identifierade också cancerrelaterade förändringar i 45 % av Tao-proverna från kvinnor med äggstockscancer.
Ingen cancerrelaterade förändringar upptäcktes i något av Tao-proverna som samlades in från kvinnor utan cancer – en ”idealisk” egenskap för ett screeningtest, påpekade Dr Srivastava.
Testning av Tao-proverna kan ha gett en större känslighet för att upptäcka äggstocks- och livmoderhalscancer än testning av Pap-proverna, eftersom dessa tumörer är belägna närmare livmodern än livmoderhalsen, konstaterade Dr Papadopoulos. Forskarna fann faktiskt att Tao-proverna innehöll mer DNA från endometrie- och äggstockstumörer än Pap-proverna, förklarade han.
Tumörer kan också utsöndra DNA och tumörceller i blodet. När forskarna testade blodprover från kvinnor med äggstockscancer var PapSEEK:s känslighet 43 procent. Genom att kombinera PapSEEK-resultat från blod- och Pap-prover från samma kvinna ökade dock testets känslighet till 63 %.
Det finns troligen flera orsaker till varför PapSEEK:s känslighet var lägre, överlag, för äggstockscancer än för endometriecancer, sade Dr Papadopoulos.
En begränsning, sade Dr Srivastava, är att de genetiska mutationer som ingick i PapSEEK-panelen tycks vara ”vanligare i endometriecancer än i äggstockscancer”. Testet identifierade nämligen mutationer i 97 % av proverna av endometrialtumörer men endast 80 % av proverna av ovarietumörer, konstaterade forskarna.
Ett annat potentiellt problem är att inte alla tumörer avger DNA till vissa kroppsvätskor. När forskarna mätte mängden tumör-DNA i Pap- och Tao-prover fann de jämförelsevis mer DNA från endometrialtumörer än från ovarietumörer, förklarade Dr Papadopoulos. Detta kan bero på platsen (äggstockscancer ligger längre bort från den plats där Pap- och Tao-borstprovtagning utförs) eller biologin hos äggstockstumörer, tillade han.
Sammantaget, sade Dr Papadopoulos, ”Jag tror att ett skifte i tänkandet måste ske. Ett screeningtest med mindre än 100 % känslighet gör inte testet oanvändbart. Det viktiga är att försöka fånga upp cancer tidigt för att minska antalet människor som kanske utan att veta om det har cancer och som inte gör något åt det förrän det är för sent.”
Doktor Srivastava höll med om att ett screeningtest för äggstockscancer är mycket välbehövligt, men ett test med låg känslighet ”innebär att man går miste om att fånga upp cancer”, konstaterade han. Och falskt positiva resultat ”kan medföra onödiga bördor – fysiska, psykologiska och ekonomiska bördor på grund av de ytterligare tester som utlöses”. Det är något som måste beaktas”, tillade han, även om PapSEEK gav mycket få falskt positiva resultat.
Not Reinventing the Wheel
Men även om fler studier av PapSEEK-testet behövs innan det kan övervägas i patientvården har det flera teoretiska fördelar för potentiell klinisk användning, förklarade Dr Papadopoulos. Det är till exempel billigt, icke-invasivt och lätt att administrera.
”Kvinnor går redan till Pap-utstrykning. Vi använder samma material, så vi introducerar inte en ny typ av undersökning”, tillade han. ”Vi ville inte uppfinna en ny anordning eller ett nytt tillvägagångssätt för insamling.”
PapSEEK-testet är potentiellt ”mycket lätt att göra och kan användas kliniskt”, konstaterade dr Srivastava. ”Det skulle kunna utföras samtidigt som kvinnor genomgår ett Pap-test för livmoderhalscancer.”
Förvaltarna fortsätter att undersöka om kombinationen av PapSEEK-resultat från olika kroppsvätskor ökar testets känslighet för äggstockscancer.
Dr. Papadopoulos och hans kollegor har också utvecklat ett annat test för flytande biopsi, kallat CancerSEEK, som skannar blodprover efter en kombination av genetiska mutationer och proteiner som förekommer i åtta olika typer av cancer.
I en liknande retrospektiv studie hade CancerSEEK en känslighet på 98 % för äggstockscancer, med en falskt positiv frekvens på mindre än 1 %. Liksom för PapSEEK behövs ytterligare prospektiva studier för att avgöra om CancerSEEK kan identifiera cancer hos asymtomatiska personer.