EPIDEMIOLOGY
Syndromövervakning: etiologisk studie av akut febril sjukdom hos misstänkta denguefall med negativ serologi. Brasilien, Federal District, 2008
Vigilância sindrômica: estudo etiológico de doenças febris agudas a partir dos casos suspeitos de dengue com sorologia não reagente. Distrito Federal, Brasil, 2008
Ailton Domicio da SilvaI; Maria do Socorro Nantua EvangelistaII
IMaster’s in Health Sciences, Post-Graduate course from the University of Brasilia Health Sciences College. Direktoratet för epidemiologisk övervakning vid det federala distriktets hälsodepartement. E-post: [email protected]
IIPhD Nursing Public Health, professor vid University of Brasilia Health Sciences College Post-Graduate course; University of Brasilia
Svar till
SAMMANFATTNING
Med syftet att identifiera etiologin bakom akut febril sjukdom hos patienter som misstänks ha denguefeber, men som har serum utan reagens, genomfördes en deskriptiv studie med 144 personer med hjälp av sekundära serumprover som samlats in under konvalescens. Studien genomfördes mellan januari och maj 2008. Alla prover testades på nytt för dengue, vilket bekräftades hos 11,8 % (n = 17); de prover som förblev negativa för dengue (n = 127) testades för röda hund, med 3,9 % (n = 5) positiva resultat. Bland de som inte reagerade på röda hund (n = 122) testades för leptospiros och hantavirus. Positiva tester för leptospiros var 13,9 % (n = 17) och inga för hantavirus. Icke-reaktiva resultat (70,8 %) betraktades som obestämd febril sjukdom (IFI). Låg skolgång var statistiskt förknippad med dengue, rubella och leptospiros (p = 0,009), dyspné var statistiskt förknippad med dengue och leptospiros (p = 0,012) och exanthem/petechia med dengue och rubella (p = 0,001). Bland dem med leptospiros visade aktiviteter på tomma eller obebyggda tomter ett statistiskt samband med sjukdomen (p = 0,013). Syndromövervakning visade sig vara ett viktigt verktyg för etiologisk identifiering av IFI i det federala distriktet i Brasilien.
Nyckelord: Epidemiologisk övervakning, syndromisk övervakning, Dengue, Rubella, Leptospiros.
RESUMO
Med målet att identifiera etiologin för febernedsättande sjukdomar, i samband med dengueinfektioner som inte är reagerade, genomfördes ett beskrivande examensarbete med 144 personer som använde sig av soroamostrar som hade vårdats på konvalescenta, mellan januari och mars 2008. Alla prov har återigen testats för denguefeber, och de negativa proverna har behandlats för rubéola (n = 127). Bland dem som inte reagerade för röda hund testades proverna för leptospiros (n = 122), och om ingen diagnos ställdes testades proverna för hantavirus. Denguevirus bekräftades hos 11,8 % (n = 17), röda hund hos 3,9 % (n = 5) och leptospiros hos 13,9 % (n = 17). Icke-reaktiva resultat betraktades som odifferentierad akut febril sjukdom (DFI) i 70,8 % av fallen. Det fanns ett statistiskt samband med låg utbildning i fall av dengue, rubella och leptospiros (p = 0,009), liksom dyspné för dengue och leptospiros (p = 0,012) och exanthema/petechiae för dengue och rubella (p = 0,001). Bland patienter med leptospiros uppvisade aktiviteter på obebyggd mark en statistiskt signifikant skillnad (p = 0,013). Syndromövervakning visade sig vara ett viktigt verktyg för identifiering av akuta febrila sjukdomar i det federala distriktet.
INLEDNING
Användningen av syndromövervakning vid akuta febrila sjukdomar har varit ett viktigt verktyg för att upptäcka obestämda febrila sjukdomar31. Försök som satte denna arbetsmodell i drift testades utifrån övervakning av denguefeber i syfte att diagnostisera leptospiros6,22 , under övervakning av akut exanthematös febril sjukdom för att identifiera fall av dengue och röda hund12 och under utbrott av akut sjukdom, när fall av dengue, leptospiros, meningokocksjukdom och hantavirus misstänktes23.
De ospecifika kliniska manifestationerna feber, huvudvärk och myalgi är vanliga i fall av hantaviros3,11,16,20, rubella12, denguefeber och leptospiros, vars prodromer liknar varandra och andra virussjukdomar. Information baserad på epidemiologisk historia och specifika laboratoriefynd16 är viktig för en slutgiltig diagnos. Därför är det viktigt att använda sig av differentialdiagnoser från övervakningen av akuta febrila sjukdomar, eftersom de i hög grad bidrar till att klarlägga etiologin hos dessa obestämda sjukdomar3,10, 20,.
I det federala distriktet utesluts nästan 70,0 % av misstänkta fall av denguefeber genom serologi, vilket tyder på att denna sjukdom är den första diagnoshypotesen13 för hälso- och sjukvårdspersonal.
Denna studie använde syndromisk övervakning för att identifiera etiologin för akuta febrila sjukdomar hos serologiskt icke-reaktiva individer som var misstänkta fall av denguefeber, i syfte att utöka den etiologiska kunskapen om dessa syndrom i det federala distriktet.
METODER
Detta är ett deskriptivt fallprov som utvecklats i en specifik efterfrågepopulation som setts vid det centrala folkhälsolaboratoriet i det federala distriktet (Lacen/DF) från januari till maj 2008, vilket motsvarar regnperioden. För att välja ut urvalet användes resultaten av serologiska tester som fanns i de epidemiologiska rapporter som genererades av Lacen/DF.
Av de 877 berättigade patienter med akut febril sjukdom som sågs under den studerade perioden valdes varje vecka mellan åtta och tio deltagare ut som slumpmässigt valdes ut, totalt 144 deltagare. Ordningen av testerna bestämdes av epidemiologiska egenskaper hos dessa sjukdomar i befolkningen i det federala distriktet. Urvalet beräknades enligt formeln17 n = pq/E2, där ”p” står för prevalensen av sjukdomarna i fråga, som hämtades från uppgifter om rubella-, leptospiros- och hantavirusinfektion, bekräftade genom informationssystemet för anmälningspliktiga sjukdomar (SINAN) under perioden 2001-2006, och ”q” står för den procentuella andelen personer som inte hade de undersökta sjukdomarna. (E2) på ± 2,5 % och ett kI på 95 % beaktades. Därefter ordnades en intervju per telefon med patientens samtycke, varefter serologiskt material samlades in. De patienter som vägrade att låta sig intervjuas uteslöts från studien.
Proverna samlades in högst 28 dagar efter symtomdebut. Alla serumprover testades på nytt för denguefeber. Prover som inte var reaktiva för dengue användes för påvisande av rubella. Tester för leptospiros utfördes på de prover som var negativa för rubella, och de som var negativa för leptospiros bearbetades för hantavirus. Det är viktigt att betona att de observerade nämnarna var olika beroende på uteslutandet av positiva tester som utfördes efter bekräftelse av dengue och andra sjukdomar. Protokollet omfattade inte testning för saminfektioner.
Elisa-metoden användes för detektion av IgM med det kommersiella PANBIO-reagenset för dengue och MAC-ELISA-metoden (Evandro Chagas Institute) användes i tveksamma fall. För identifiering av rubella-IgM användes Behrings kommersiella reagens och för leptospiros användes Bio-Manguinhos kommersiella reagens. Vid testning för hantavirus användes reagenset med Andes hantavirusantigen som producerats av Malbráninstitutet (Buenos Aires, Argentina).
Statistisk analys tillämpade den exakta chi-tvåan (χ2) när över 20 % av de förväntade frekvenserna var mindre än fem med p < 0,05 och sedan utvärderades frekvenser och procentandelar. Uppgifterna behandlades med hjälp av Statistical Analysis Software (SAS) version 9.1.3. Studien lämnades in till och godkändes av det brasilianska federala distriktets sjukvårdssekreterarråd för forskningsetik (yttrande nr 215/2007).
RESULTAT
Etiologin hos 27,1 % av fallen (39/144) av patienterna med akut febrilt syndrom identifierades. Hos 11,8 % (17/144) av de undersökta (CI95%:6,47-17,14%) ställdes diagnosen denguefeber (tabell 1). Rubella bekräftades hos 3,9 % av patienterna, dvs. 5/127 av de prover som var negativa för dengue (CI95 %:0,51-7,42 %). Diagnosen leptospiros ställdes hos 13,9 % av patienterna, vilket motsvarade 17/122 negativa sera för rubella (CI95 %:7,84-20,50 %). Inga fall av hantavirus identifierades. Av de prover som testades var ett resultat för röda hund oklart och två hade obestämda resultat för leptospiros. De återstående 102 serologiproverna (70,8 %) testades negativt för de undersökta sjukdomarna och klassificerades som akut obestämd febril sjukdom (IFI).
Om man ser till resultaten av bekräftade fall per sjukdom och kön (tabell 2) fanns det en högre andel kvinnor i alla undersökta sjukdomar, även om denna skillnad inte var statistiskt signifikant (p = 0,956). Åldersgruppen 20 år och äldre var mest representerad i alla febrila sjukdomar, utan statistisk signifikans (p = 0,185). När det gäller ras/färg var 47,1 % av de bekräftade denguefallen vita, 29,4 % svarta och 23,5 % mulatter. När det gäller de patienter som identifierats med röda hund enligt ras eller hudfärg var 40,0 % vita, 40 % mulatto och 20,0 % asiater. Bland patienter som diagnostiserats med leptospiros uppgav 64,7 % att de var mulatto. I IFI-gruppen ansåg 51,0 % av de svarande att de var mulatto. I jämförelsen av fall som rörde ras/färg hos patienter med dengue, rubella och leptospiros fann man en statistiskt signifikant skillnad (p = 0,035).
Med avseende på utbildningsnivå (tabell 2) drabbades 62,5 % av dem med ett till tre års utbildning av dengue och 25,0 % av leptospiros. IFI var mer förekommande i grupperna med 4-7, 8-11 och 12 års utbildning eller mer, med 75,8 %, 74,3 % respektive 77,8 %. När man jämförde sambandet mellan utbildningsår och profilen för febril sjukdom fanns det en statistisk skillnad (p = 0,009).
Vid utvärdering av de kliniska manifestationer som patienter med denguefeber presenterade rapporterade 100 % av fallen myalgi, 94,1 % huvudvärk och utmattning, 82,3 % retro-orbital smärta och 82,2 %, artralgi och inappetens. Som noterats bland de kliniska fallen av röda hund rapporterade 100,0 % av de undersökta huvudvärk och utmattning, medan 80,0 % noterades i var och en av följande kategorier: myalgi, artralgi, inappetens, exanthem/petechia och dyspné. I gruppen patienter med diagnosen leptospiros hade 94,1 % huvudvärk och myalgi och 82,2 % utmattning, retroorbital smärta och arthralgi. I IFI-gruppen var de vanligaste symtomen myalgi (98,0 %), huvudvärk (97,0 %), utmattning (95,1 %) och artralgi (82,3 %). I jämförelsen av dyspné i fall av dengue och leptospiros (p = 0,012) och fynden av exanthem/petechia i fall av dengue och rubella (p = 0,000) visar statistiska skillnader.
När man beaktar infektion med leptospira och yrkesmässig exponering av patienterna i detta urval (tabell 3) utförde 41,7 % av patienterna aktiviteter på obebyggda tomter, med statistisk signifikans (p = 0,013). Resterande patienter som diagnostiserats med leptospiros hade andra exponeringar, t.ex. djuruppfödning (p = 0,289), kontakt med råttor (p = 0,534), fettavskiljare (p = 0,705), vattentankar och septiktankar (p = 1,000) vardera, skräp/avfall (p = 0,417), vatten/slam (p = 0,258) och floder/bäckar (p = 0,4170), utan statistisk signifikans.
När det gäller den tidsmässiga fördelningen av denguefeber efter månad då symtomen började uppträda inträffade 41,7 % av infektionerna i januari, 29,4 % i februari, 11,8 % både i mars och i april och 5,9 % i maj. I januari drabbades 60,0 % av patienterna av röda hund och resterande fall (20,0 %) registrerades mellan februari och april. Leptospiros omfattade 23,5 % av patienterna mellan januari och februari, 35,3 % i mars, 11,8 % i april och 5,9 % i maj. I IFI-gruppen uppstod symtom hos 14,7 %, 19,6 %, 25,5 %, 22,5 % och 17,6 % i januari, februari, mars, april respektive maj (fig. 1).
DISKUSSION
Andelen positiva fall av dengue, leptospiros och röda hund som hittades i den här studien var 27,1 % bland fall av akut febril sjukdom i det federala distriktet. I en liknande studie som genomfördes i Venezuela 1998 fastställdes etiologin denguefeber, rubella, Epstein-Barr-virus och cytomegalovirus i 77,9 % av fallen12. I Jaen i Peru identifierades 65,4 % av sjukdomarna i en studie som genomfördes mellan 2004 och 2005, bland annat malaria, leptospiros, denguefeber, Rickettsia och Bartonelos31. Dessa skillnader i de proportioner som observerats i den diagnostiska bekräftelsen mellan studien i det federala distriktet och de andra studierna beror förmodligen på observationsperioden, eftersom denna artikel endast behandlade de första fem månaderna av året, medan de andra studierna samlade in uppgifter under en längre observationsperiod.
Bekräftelse av dengue stod för 11,8 % av alla undersökta fall. Vid en undersökning av patienter som misstänktes ha leptospiros13 på Barbados 1995, 1996 och 1997 identifierades 44,0 %, 33,0 % respektive 42,0 %. I Vietnam var 2001 den procentuella andelen identifierade dengue-diagnoser 33,4 % vid en utredning av akut obestämd febril sjukdom19. Slutligen är det värt att notera att de resultat som nämns ovan visade procentsatser som var högre än de värden som observerades i det federala distriktet, men de inledde sina studier för att undersöka andra sjukdomar än denguefeber och förlängde dem under längre observationsperioder.
Den bekräftade diagnosen rubella i detta urval var 3,9 %, vilket är lägre än den procentsats som konstaterats i Zulia, Venezuela (1998) och i Niteroi, Rio de Janeiro, Brasilien (1994-1998), från exantematiska sjukdomar, med observerade frekvenser på 38,2 % respektive 21,0 % för rubella12,15. I en annan undersökning av misstänkta denguefall i Yucatan, Mexiko (1988-2001) som beskrevs av BUSTOS et al.7 upptäcktes 10,0 % rubella hos 10,0 % av personerna. I Venezuela fann Valero & Maldonado32 också 1,2 % rubella från presumtiva dengue-diagnoser under perioden 1998-2001. Det bör understrykas att det under 2007 skedde en markant ökning av rubellaviruset i vissa brasilianska kommuner5 , vars konsekvenser märktes i det federala distriktet genom ökad vaccinering av högriskgrupper. Möjligen förklarar detta faktum den låga andelen positiva resultat som hittats, vilket återspeglar slutet på utbrottet av röda hund i det federala distriktet.
Diagnostisk bekräftelse av leptospiros från misstänkta denguefall med icke-reaktiv serologi visade en positiv frekvens på 13,9 %. Studier som använder syndromisk övervakning från rapporter om misstänkt dengue, som Libraty et al.14 -studien i staden Kamphaeng Phet i Thailand mellan 1994 och 1999, fann en incidens på 19,0 %. I Puerto Rico (1996) upptäcktes 27,0 % av fallen av leptospiros22 efter att misstänkta fall av dengue hade uteslutits. I Mato Grosso do Sul i Brasilien (2000-2001) uppmättes en frekvens på 15,9 %26 av misstänkta fall av denguefeber och viral hepatit. I jämförelse med andra citerade undersökningar är likheterna uppenbara, utom när det gäller den undersökning som genomfördes i Puerto Rico. I det federala distriktet blev den höga incidensen av leptospiros uppenbar som ett resultat av utbrottet av anicterisk hepatit bland patienter som sökte sig till hälso- och sjukvården. Det bör noteras att studien också möjliggjorde ett klargörande av diagnosen, särskilt när de bortkastade fallen av denguefeber skickades till syndromisk övervakning, vilket bekräftar de studier som tidigare nämnts,13,14,18,22,26.
Å andra sidan visade arbete som utfördes på obebyggda tomter statistisk signifikans. Litteraturen har pekat på epidemiologiska uppgifter om överföring av leptospira till människor som exponeras för vatten som förorenats av råtturin, särskilt under regnperioden2,28, under yrkes- och fritidsaktiviteter i regn- och avrinningsvatten24,27, för att inte nämna ett nära samband med befolkningens socioekonomiska förhållanden1,26,. Baserat på litteraturen verkar det tillåtet att tro att överföringen av leptospiros i undersökningsområdet var relaterad till exponering i hemmet och på jobbet, eftersom den hydrografiska formationen inte gynnar översvämningar i bassängen och grundläggande sanitet når nästan hela den urbana befolkningen i det federala distriktet.
Sammanhanget mellan självrapporterad ras/färg och sjukdom/sjukdom visade en statistiskt signifikant skillnad för dengue och vita och svarta, röda hund och vita, och leptospiros och mulatter. Risken för att drabbas av dengue hemorragisk feber visar i en studie av Torres30 att en högre incidens förekom hos vita jämfört med svarta. Enligt uppgifter från 2007-2008 i Brasilien var nästan 60,0 % av de patienter som diagnostiserats positivt för röda hund och leptospiros vita4, ett resultat som sammanfaller med våra resultat för röda hund, men skiljer sig åt för leptospiros.
Ett statistiskt signifikant samband observerades bland de intervjuade med 1-3 års utbildning och dengue och leptospiros, samt bland de som hade fler års utbildning och röda hund och IFI. Vasconcelos et al.33 fann inget samband mellan dengue och skolgång i Ceara, Brasilien 1994. I Salvador, Bahia, Brasilien, 1998 konstaterades det att ju högre utbildningsnivå desto lägre förekomst av dengue29; ett samband mellan lägre utbildning och leptospiros observerades också9. Sammanfattningsvis tyder forskningen på en viss osäkerhet när det gäller sambandet mellan skolgång och denguefeber.
Manifestationerna av de viktigaste tecknen och symtomen som finns i definitionen av misstänkta dengue-”fall” förekom i mer än 80,0 % av de sjukdomar som diagnostiserades i den här studien, med undantag för retro-orbitala smärtor med förekomst av rubella. Dyspné var statistiskt associerad med dengue och leptospiros, medan exanthem/petechia var associerad med dengue och rubella. Vissa studier vid utredning av dengue-, leptospiros- och exanthemsjukdomar intygade kliniska manifestationer av feber, myalgi, huvudvärk och utmattning som liknade urvalet i den aktuella studien, medan procenttalen i andra studier var lägre än 80,0 %8,10. Detta bevis stärker svårigheten med rent klinisk differentiering vid diagnostisk klarläggning10,11,14 av akut febril sjukdom och relevansen av syndromisk övervakning för att identifiera dessa etiologier.
När man analyserade frågan om säsongsbundenhet för akuta febrila sjukdomar observerades den högsta förekomsten av denguefeber under årets första kvartal, med 79,5 % av fallen, ett epidemiologiskt mönster som liknar det som Smith et al.25 fann i Brasilien. Säsongsobservationen av fall av leptospiros i det federala distriktet liknar det historiska dataset (1967-1977) som samlades in i San Paulo21 , vilket sammanfaller med resultat från litteraturen som identifierade en större överföring av denguefeber och leptospiros under regnperioden1.
KONKLUSION
Denna studie belyste en ökning av diagnosen av dengue, rubella och leptospiros i obekräftade fall av dengue, vilket understryker betydelsen av det syndromiska tillvägagångssättet när det gäller akuta febrila sjukdomar till följd av den utökade övervakningen. Dessutom minskade denna strategi underrapporteringen av akuta febrila sjukdomar i det federala distriktet, vilket gör det möjligt att bättre förstå epidemiologin för sådana sjukdomar och främja effektivare kontrollåtgärder.
Sluttliga tankar
För att stärka övervakningen av akuta febrila syndrom genom övervakning av denguefeber visar studiens resultat på följande behov:
1. För patienter som misstänks ha denguefeber och som uppfyller falldefinitionen bör epidemiologisk forskning beakta möjligheten till riskexponering för leptospiros och/eller nyligen inträffad kontakt med exantemiska fall, och på så sätt bredda undersökningsramens räckvidd.
2. Under utredningen av exantematiska fall bör man överväga möjligheten av dengue.
3. När man ställs inför ett negativt serologiresultat för dengue, beakta alla de kliniska manifestationer som presenterats och utvärdera möjligheten av en ny serologi, eftersom den ursprungliga serologin kanske inte har gett upphov till titrar av detekterbara antikroppar.
4. Utarbeta ett protokoll för akuta febrila syndrom med fokus på vård och epidemiologisk och laboratorieövervakning.
5. Utbilda mänskliga resurser när det gäller hälso- och sjukvård, epidemiologisk övervakning och laboratorieövervakning med fokus på akuta febrila syndrom.
1. Barcellos C, Lammerhirt C B, Almeida MAB, Santos E. Distribuição espacial da leptospirose no rio Grande do Sul, Brazil: recuperando a ecologia dos estudos ecológicos. Cad. Saúde Pública. 2003;19:1283-99.
2. Barcellos C, Sabroza PC. Platsen bakom fallet: leptospirosrisker och associerade miljöförhållanden vid ett översvämningsrelaterat utbrott i Rio de Janeiro. Cad. Saúde Pública. 2001;17 (Suppl):59-67.
3. Baum S. Infecciones por micoplasma. In: Wyngaarden JB, Smith LH, Bennett, JC, redaktörer. Cecils avhandling om internmedicin. 19ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 1993. v. 2, s. 1880-3. Apud: Hinojosa PM, Villagra CE, Mora, RJ, Maier L. Identificación de otros agentes infecciososos en casos sospechososos de síndrome cardiopulmonar por hantavírus. Rev Méd Chile. 2006; 134:332-8.
4. Brasilien. Hälsovårdsministeriet. Sistema de Informação de Agravos de Notificação. Tillgänglig från: http://dtr2004.saude.gov.br/sinanweb/novo/
5. Brasilien. Hälsovårdsministeriet. Utbrott av röda hund i Brasilien. Uppdatera. Tillgänglig från: http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/alerta_rubeola_21_12_2007.pdf. .
6. Bruce MG, Sanders EJ, Leake JAD, Zaidel O, Bragg SL, Aye T, et al. Leptospiros bland patienter med dengue-liknande sjukdom i Puerto Rico. Acta Trop. 2005;96:36-46.
7. Bustos J, Hamdan A, Loroño MA, Monteiro MT, Gómez B. Serologiskt bevisad akut rubellainfektion hos en patient med klinisk dengue-diagnos. Epidemiol Infect. 1990;104:297-302.
8. Casali CG, Pereira MR, Santos LM, Passos MN, Fortes BP, Ortiz Valencia LI, et al. Epidemin av dengue/dengue hemorragisk feber i Rio de Janeiros kommun 2001/2002. Rev Soc Bras Med Trop. 2004;37:296-9.
9. Dias JP, Teixeira MG, Costa MC, Mendes CM, Guimarães P, Reis MG, et al. Faktorer som är förknippade med Leptospira sp-infektion i ett stort stadscentrum i nordöstra Brasilien. Rev Soc Bras Med Trop. 2007;40:499-504.
10. Díaz FA, Martínez RA, Villar LA. Kliniska kriterier för diagnostisering av denguefeber i de första dagarna av sjukdomen. Biomédica. 2006;26:22-30.
11. Flannery B, Pereira MM, Velloso LF, Carvalho CC, De Codes LG, Orrico GS, et al. Hänvisningsmönster för leptospirosfall under en stor dengueepidemi i en stad. Am J Trop Med Hyg. 2001;65:657-63.
12. León LC, Estévez J, Castillo FM, Callejas D, Echevarría JM. Diagnóstico etiológico de pacientes con exantemas o cuadros febriles atendidos en 1998. Estado Zulia, Venezuela. Rev Méd Chile. 2004;132:1078-84.
13. Levett PN, Branch SL, Edwards CN. Upptäckt av dengueinfektion hos patienter som undersökts för leptospiros på Barbados. Am J Trop Med Hyg. 2000;62:112-4.
14. Libraty DH, Myint KS, Murray CK, Gibbons RV, Mammen MP, Endy TP, et al. En jämförande studie av leptospiros och dengue hos thailändska barn. Plos Negl Trop Dis. 2007;1:e111.
15. Oliveira SA, Camacho LAB, Bettini LR, Fernandes DG, Gouvea NA, Barros RA, et al. Manifestações articulares nas viroses exantemáticas. Rev Soc Bras Med Trop. 1999;32:125-30.
16. Panamerikanska hälsoorganisationen. Hantavirus i Nord- och Sydamerika, en vägledning för diagnos, behandling, förebyggande och kontroll. Washington: PAHO; 1999. (Caderno Técnico nr 47).
17. Pereira MG. Epidemiologi: teori och praktik. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2005.
18. Peru. Hälsovårdsministeriet. Perfil etiológico del síndrome febril icterohemorrágico agudo y síndrome febril ictérico agudo en Los Valles del Apurímac, Quillabamba, Chanchamayo y alto Huallaga, Peru, 1999-2000. Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2003;30:132-7.
19. Phuong HL, de Vries PJ, Nga TTT, Giao PT, Hung le Q, Binh TQ, et al. Dengue som orsak till akut odifferentierad feber i Vietnam. BMC Infect Dis. 2006;6:123.
20. Raboni SM, Levis S, Rosa EST, Bisordi I, Delfraro A, Lemos E, et al. Hantavirusinfektion i Brasilien: utveckling och utvärdering av ett enzymimmunoassay och immunoblotting baserat på N-rekombinant protein. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007;58:89-97.
21. Romero EC, Bernardo CCM, Yasuda PH. Human leptospiros: en tjugonioårig serologisk studie i São Paulo, Brasilien. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 2003;45:245-8.
22. Sanders EJ, Rigau-Pérez JG, Smits HL, Deseda CC, Vorndam VA, Aye T, et al. Ökning av leptospiros hos dengue-negativa patienter efter en orkan i Puerto Rico 1966. Am J Trop Med Hyg. 1999;61:399-404.
23. Santos ED, Hironi ST, Sabioni CH, Ascenzi ED, Buzzar MR, Alves MJCP, et al. Utbrott av rickettsios av den fläckiga febergruppen bland fiskare, Paulínia, São Paulo. Apud: Brigina K. De fall som inte bekräftades som dengue under dengueepidemin i kommunen Campinas/SP. Campinas: Universitetet i Campinas; 2002.
24. Sehgal SC. Epidemiologiska mönster för leptospiros. Ind J Med Microbiol. 2006;24:310-1.
25. Siqueira Jr JB, Martelli CMT, Coelho GE, Simplício ACR, Hatch DL. Dengue och dengue hemorragisk feber i Brasilien 1981-2002. Emerg Infect Dis. 2005;11:48-53.
26. Souza AI, Nogueira JMR, Pereira MM. Anti-leptospira-antikroppar hos patienter från Mato Grosso do Sul med klinisk misstanke om dengue eller viral hepatit. Rev Soc Bras Med Trop. 2007;40:431-5.
27. Swapna RN, Tuteja U, Nair L, Sudarsana J. Seroprevalens av leptospiros i högriskgrupper i Calicut, norra Kerala, Indien. Ind J Med Microbiol. 2006;24:349-52.
28. Tassinari WS, Pellegrini DCP, Sabroza PC, Carvalho MS. Rumslig fördelning av leptospiros i Rio de Janeiros kommun, Brasilien, under åren 1996-1999. Cad Saúde Pública. 2004;20:1721-9.
29. Teixeira, MG, Barreto ML, Costa MCN, Ferreira LDA, Vasconcelos P. Denguevirusets cirkulationsdynamik i ett storstadsområde i Brasilien. Epidemiol Serv Saúde. 2003;12:87-97.
30. Torrez, MS. Dengue. Rio de Janeiro: Editora Fiocruz; 2005.
31. Troyes LR, Fuentes LT, Troyes MR, Canelo LD, Garcia MM, Anaya ER, et al. Etiologia del síndrome febril agudo en La Provincia de Jaén, Peru 2004-2005. Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2006;23:165-74.
32. Valero N, Maldonado M. Importancia del diagnóstico confirmatorio en enferidades exantemáticas de etiologia viral en el Estado de Zulia, Venezuela: una revisón del problema. Invest Clin. 2006;47:301-10.
33. Vasconcelos PFC, Lima JWO, Rosa APAT, Timbó MJ, Rosa EST, Lima HR, et al. Epidemia de dengue em Fortaleza, Ceará: inquérito soro-epidemiológico aleatório 1998. Rev. Saúde Pública. 1998;32:447-54.