Teratology Society Publications

Teratology Society Position Paper:
Recommendations For Vitamin A Use During Pregnancy

TERATOLOGY 35:269275 (1987)
© 1987 ALAN R. LISS, INC.

Innehåll

• Rekommendationer
• Inledning
• Experimentella studier
• Studier på människor
• Slutsatser
• Kallad litteratur

Rekommendationer

Det är välkänt att A-vitamin är ett essentiellt näringsämne för normal cellulär funktion, inklusive reproduktion och utveckling. Brist på vitamin A är ett världsomspännande problem av stor omfattning. Det bör noteras att ”vitamin A” är en term som ofta används på ett tvetydigt sätt. Det totala angivna A-vitamininnehållet i livsmedel omfattar vanligtvis A-vitamin som härrör från karoten,1 en A-vitaminprekursor, samt retinol. Karoten, t.ex. betakaroten, har inte förknippats med toxiska effekter av vitamin A. Därför är varningen i detta dokument avsedd för länder och deras medborgare som har högpotenta A-vitaminpreparat (i form av retinol eller retinylester) lättillgängliga. Tillskott som innehåller 25 000 internationella enheter (IE) eller mer A-vitamin per kapsel är tillgängliga som receptfria preparat i många områden. Risken för fosterskador till följd av syntetiska A-vitaminanaloger har redan dokumenterats hos människor, och nyligen har intag av överskott av A-vitamin (25 000 IE eller mer) i form av retinol/retinylester under graviditeten förknippats med vissa fosterskador i ett litet antal fallrapporter, även om det inte är känt att sambandet är kausalt. Det är med denna försiktighet som följande rekommendationer om användning av A-vitamintillskott i form av retinol/retinylester under graviditet presenteras för alla intresserade individerföräldrar, vårdgivare, tillverkare, tillsynsmyndigheter, lagstiftare och vetenskapsmän i vårt världssamfund.

1. Kvinnor i reproduktiva år bör informeras om att överdriven användning av A-vitamin strax före och under graviditeten kan vara skadligt för deras barn. National Research Councils rekommenderade kosttillskott för A-vitamin under graviditet är 1 000 retinolekvivalenter (RE)/dag, vilket motsvarar 3 300 IE som retinol eller 5 000 IE A-vitamin som erhålls från den typiska amerikanska kosten som en kombination av retinol och karotenoider, t.ex. betakaroten. En genomsnittlig balanserad kost innehåller cirka 7 000-8 000 IE A-vitamin från olika källor. Kvinnor som löper risk att bli gravida bör därför överväga sitt intag av A-vitamin via kosten innan de tar tillskott. USRDA (rekommenderat dagligt intag) som fastställts av Food and Drug Administration är 8 000 IU/dag. Tillskott av 8 000 IE A-vitamin (som retinol/retinylester) per dag bör betraktas som det rekommenderade maximala värdet före eller under graviditet tills ytterligare utvärderingar kan göras i den mänskliga populationen. Det är viktigt att fastställa vilken typ av A-vitamin som konsumeras, eftersom betakaroten inte har förknippats med A-vitamintoxicitet hos djur eller människor.

2. Tillverkare av A-vitamin (som retinol eller retinylester) bör sänka den maximala mängden A-vitamin per doseringsenhet till 5 000-8 000 IE (1 500-2 400 RE) och ange källan till A-vitaminet. Höga doser av A-vitamin i form av retinol/retinylester (25 000 IE eller mer) rekommenderas inte, eftersom dessa doser inte är nödvändiga som näringstillskott och kan vara teratogena i en ännu inte fastställd dos. När det gäller receptfria preparat är ett stort problem användningen av flera doser dagligen. Den allmänna uppfattningen att ”en dos är bra, två är bättre” måste behandlas av tillverkarna när det gäller rekommenderat dagligt intag av det aktuella preparatet. Det föreslås att betakaroten ska betraktas som den primära källan till dessa vitaminer för kvinnor i de reproduktiva åren för att minska risken ytterligare.

3. Märkningen av produkter som innehåller A-vitamintillskott (som retinol/retinylester) bör ange a) att konsumtion av för stora mängder A-vitamin kan vara farligt för embryot/fostret när det tas under graviditeten, och b) att kvinnor i fertil ålder bör rådgöra med sin läkare innan de konsumerar dessa produkter.

4. Studier av A-vitaminets reproduktions- och utvecklingstoxicitet är viktiga och bör prioriteras nationellt och internationellt. Välkontrollerade epidemiologiska och farmakologiska studier på människor är nödvändiga. Dessutom är studier av dos-responssamband, metabolism/distribution, verkningsmekanismer för induktion av fosterskador och postnatal dysfunktion hos djur av avgörande betydelse.

INLEDNING

Vitamin A .är viktigt för att bibehålla normal tillväxt, reglera spridning och differentiering av epitelvävnader och bibehålla syn- och reproduktionsfunktioner (Goodman, ’84). Vitamin A-analoger (retinoider) används i den kliniska behandlingen av dermatologiska sjukdomar som akne, psoriasis, icthyos och inom onkologi. Mer än 1 500 retinoider har syntetiserats i ett försök att skilja biverkningar från kliniskt önskvärd terapeutisk effekt (Bollag och Matter, ’81; Bollag, ’83). Användningen av A-vitamin och retinoider i USA och andra utvecklade länder ökar. Intag av överskottsnäringsämnen, inklusive ”megados”-tillskott, uppmuntras av populära författare som Linus Pauling (’86), Adele Davis (’70) och andra. Syftet med denna artikel är att uttrycka oro för att urskillningslös användning av A-vitamin under graviditeten kan leda till en ökad risk för medfödda missbildningar. En stor mängd litteratur dokumenterar den experimentella användningen av dessa föreningar som teratogener i djurmodeller och som cellförändrare i andra biologiska system. Fallrapporter om missbildade barn till mödrar som tagit för mycket A-vitamin ökar. Isotretinoin (13-cis-retinsyra, Accutane®) har fastställts som teratogen hos människor, och etretinat (Tigason®), en aromatisk retinoid, har också satts i samband med sådana effekter.

Vitamin A (retinol och retinylester) och dess naturligt förekommande kongenerer, retinaldehyd och all-trans retinsyra (tretinoin), ingår i en stor klass av kemiska föreningar, retinoiderna. Retinoider omfattar både naturligt förekommande föreningar med A-vitaminaktivitet och syntetiska analoger av retinsyra. På senare tid har omfattande översikter om A-vitaminets och retinoidernas biologi och funktion publicerats (Bauernfeind, ’83; Olsen et al., ’83; Wolf, ’84; Goodman, ’84), inklusive en avhandling i två volymer (Sporn et al, ’84) och ett nummer av New York Academy of Sciences (DeLuca och Shapiro, ’81).

Kroniskt intag av vitamin A som vida överstiger det rekommenderade dagliga intaget leder till kliniska manifestationer av hypervitaminos A med toxiska effekter på det centrala nervsystemet, levern, benen och huden (Goodman, ’84). Retinoidernas toxicitet har granskats (Underwood, ’84; Howard och Willhite, ’86).

Källor som retinol och betakaroten används ofta som A-vitamintillskott. För att avgöra vilken källa som ger retinol måste man definiera enhetsaktiviteten för varje förening genom dess effektivitet. Det är viktigt att bestämma vilken typ av A-vitamin som konsumeras, eftersom betakaroten inte metaboliseras eller lagras på samma sätt som A-vitamin. Betakaroten har inte heller förknippats med A-vitamintoxicitet hos djur eller människor (Underwood, ’84). Således tyder en sådan avsaknad av A-vitamintoxicitet i samband med betakaroten på att betakaroten inte är teratogen hos människor, även om det för närvarande inte finns några uppgifter som kan bekräfta denna slutsats.

För att förstå den biologiska effektiviteten hos vitamin A, dess syntetiska analoger och provitamin (karotenoider), måste en definition av enhetsaktivitet uppskattas. En internationell enhet (IU) A-vitamin motsvarar 0,3 mcg all-trans-retinol. En retinolekvivalent (RE) används för att omvandla alla källor till vitamin A och karotenoider i kosten till en enda enhet. Således motsvarar 1 mcg all-trans-retinol 1 RE. Som jämförelse för läsare som är vana vid internationella enheter motsvarar 25 000 IE A-vitamin 7,5 mg all-trans-retinol. I allmänhet antas 1 mcg retinol vara biologiskt likvärdigt med 6 mcg betakaroten eller 12 mcg blandade karotenoider från kosten. RE börjar bli en mer accepterad term eftersom den återspeglar de olika aktiviteterna hos kemikalier som noterats för karotenoider i kosten, t.ex. betakaroten. I detta positionspapper används internationella enheter eftersom det är det vanligaste uttrycket för daglig dosering på marknaden.

Metabolismen av retinol och dess derivat/estrar skiljer sig åt, särskilt transport och bindning. Retinsyra absorberas genom portalsystemet och transporteras i plasma, bundet till serumalbumin; den ackumuleras inte nämnvärt i lever och andra vävnader. Retinylestrar däremot hydrolyseras vanligen i tarmlumen. Den luminala retinolen absorberas i slemhinnecellerna där den återförestras och absorberas i lymfsystemet. Retinylestrarna i form av chylomikronrester avlägsnas från cirkulationen och lagras av levern. Intag av höga retinoldoser hos människor ger höga koncentrationer av retinylester i plasma utan att plasma retinolnivåerna förändras märkbart (Goodman et al., ’83). Retinol frigörs från levern bundet till retinolbindande protein i plasma och manifesterar inte sin toxiska effekt om inte bindningskapaciteten överskrids. Doser av retinol som ger höga koncentrationer av retinylester i plasma är av principiellt intresse.

Vitamin A-brist är ett världsomspännande problem av mycket större omfattning än hypervitaminos A. Följaktligen är varningen i detta dokument avsedd för länder som har högpotenta A-vitaminpreparat som är lättillgängliga för allmänheten

EXPERIMENTALA STUDIER

Teratogeniciteten av överskott av A-vitamin hos försöksdjur rapporterades för första gången för mer än 30 år sedan av Cohlan (’53). Han utfodrade dräktiga råttor med 35 000 IE A-vitamin per dag under dag 2-16 av dräktigheten och noterade ett antal fosteranomalier såsom exencefali, läpp- och/eller gomspalt, brachygnathi och olika ögonfel. Senare visade sig andra djurarter, däribland möss, marsvin, hamstrar och kaniner, vara lika mottagliga för hypervitaminos A (Geelen, ’79).

Experimentella teratologer började studera syntetiska retinoider i mitten av sextiotalet (Kochhar, ’67) eftersom de, till skillnad från naturliga A-vitaminföreningar, ackumuleras minimalt i kroppens vävnader, och en mer kvantitativ dosering kunde uppnås. Senare visade det sig att dessa retinoider påverkar nästan alla vävnader och organ under utveckling (Geelen, ’79). Shenefelt (’72) dokumenterade nästan 70 typer av fosteranomalier efter exponering av dräktiga hamstrar för all-trans-retinosyra. Anomalierna var beroende av utvecklingsstadiet; behandling under den omedelbara postimplantatperioden resulterade i anomalier i huvudet, sinnesorganen och det kardiovaskulära systemet, medan exponering senare under dräktigheten resulterade i missbildningar av lemmar och urin- och könsorganen (Kochhar, ’73; Geelen, ’79; Willhite och Balogh-Nair, ’85; Webster m.fl, ’86).

De flesta forskare har använt en enda hög dos retinoider som givits till dräktiga djur under utvalda dagar av dräktigheten för att framkalla stadiumberoende utvecklingseffekter. Litteraturen om minimala teratogena doser av retinoider är inte omfattande. Sådan information är viktig för att uppskatta säkra nivåer eller nivåer utan effekt hos människor utifrån djurdata (tabell 1). Doserna av retinoider i denna tabell är de som vanligen används i studier under organogenes där djuren behandlas dagligen under cirka 10 dagar (t.ex. dag 6-15 av dräktigheten hos råttan). Enstaka doser varierar mellan 25 och 100 mg/kg under organogenes och påverkar praktiskt taget alla exponerade embryon.

TABELL 1. Lägsta teratogena dos (mg/kg/dag) av vitamin A1 och syntetiska retinoider hos djur och människor

Tretinoin

Slag	Vitamin A1	Etretinat	Isotretinoin
Human2	ND7	ND	ND	0.2	0.4
Undermänskliga primater3, 4	ND	7.5	5	5
Råttan3, 5	50	0.4-2	2	150
Mouse3	75	4	4	1008
Hamster6	15	12.5	2.8	25
Rabbit3, 5	ND	2-10	2	10

1 Retinol eller retinylester.
2 Rosa et al, ’86.
3 Kamm, ’82; Kamm et al., ’84.
4 Kochhar och McBride, ’86.
5 Zbinden, ’75a.
6 Howard och Willhite, ’86 (från experiment med enstaka doser).
7 ND = ej fastställt.
8 Agnish, Roche, Inc. (personlig kommunikation).

Mönstret av missbildningar som induceras av retinoidanaloger liknar det som induceras av naturligt förekommande former av A-vitamin om de ges under samma period av embryogenesen(Geelen, ’79; Lammer et al., ’85; Rosa et al., ’86; Willhite et al, ’86).

I flera rapporter har man dokumenterat funktionella och beteendemässiga brister hos avkomman av djur som utsatts för hypervitaminos A hos modern. Kognitiva och beteendemässiga avvikelser upptäcktes hos avkomman av råttor (Hutchings et al., ’73; Vorhees et al., ’78; Mooney et al., ’81).

Hur stör A-vitamin eller retinoidmolekylen embryonala organs bildning eller cellulära funktioner? Inga definitiva svar finns tillgängliga. Tidiga studier tog hänsyn till patologiska förändringar i den embryonala mesodermen (Marin-Padilla och Ferm, ’65), men kombinationen av avvikelser i örat, thymus, stora kärl och hjärnan hos isotretinoinexponerade mänskliga spädbarn har gett upphov till spekulationer om att det kan handla om en specifik effekt på kraniala neural crest-celler. Experimentella studier på mus- och hamsterembryon har stärkt denna uppfattning (Webster et al., ’86; Goulding och Pratt., ’86; Irving et al., ’86). Thorogood et al. (’82) angav att inte bara neuralkamceller utan även andra migrerande celler är känsliga för retinsyra. Andra experimentella studier ger stöd åt denna hypotes (Kwasigroch och Kochhar, ’75; Morriss, ’76).

Stegberoende störning av cellulära händelser, som är gemensam för de flesta organ under utveckling, är ett logiskt antagande för en möjlig mekanism för retinoidernas verkan. Celldöd, störning av någon aspekt av cellförökningsmönstret, celldifferentiering, syntes av extracellulär matris eller en förändring av den övergripande mönsterbildningen är ytterligare mekanismer som har förts fram. Förändringar i mönsterbildningen har observerats av utvecklingsbiologer som arbetar med retinoidbehandlade kyckling- och amfibieembryon (Maden och Summerbell, ’86).

Diverse celltyper, både normala och transformerade, reagerar på retinoider, vilket pekar på vissa grundläggande molekylära och cellulära verkningsmekanismer (Sporn och Roberts, ’83). Vissa bevis tyder på att retinoiden kommer in i cellen, binder till ett specifikt cytoplasmatiskt bindningsprotein och kan transporteras till kärnan, där den kan förändra mönstret för genernas verkan. Två cellulära bindningsproteiner, det ena specifikt för retinol och det andra för retinsyra, som kallas cellulärt retinolbindningsprotein (CRBP) respektive cellulärt retinsyrabindningsprotein (CRABP), finns i olika vävnader (Chytil och Ong, ’84). CRABP har påvisats i mus- och kycklingembryon (Kwarta et al., ’85; Maden och Summerbell, ’86). Den roll som dessa bindningsproteiner eller förändringar i gentranskriptionen spelar som förmedlar A-vitaminets teratogena verkan är inte väldefinierad.

HUMANSTUDIER

Det rekommenderade kosttillskottet (RDA) av vitamin A under graviditet är 1 000 RE, vilket motsvarar 3 300 IE retinol eller retinylester eller 5 000 U i en genomsnittlig amerikansk kost som innehåller en blandning av retinol och karotenoider (Food and Nutrition Board, 1980) (tabell 2). RDA för A-vitamin under graviditet fastställdes genom att extrapolera från det som rekommenderas för vuxna som inte är gravida (800 RE/dag eller 4 000 IU/dag). International Vitamin A Consultative Group (IVACG) rekommenderade ett dagligt intag av 9,3 RE/kg plus 100 RE under graviditet (Underwood, ’86); detta motsvarar ungefär 620 RE/dag (1 800 IU/dag) av vitamin A för en kvinna på 55 kg. Världshälsoorganisationen (WHO) och IVACG anger att en daglig tilläggsdos på 3 000 RE (10 000 IE) A-vitamin är lämplig i geografiska områden eller under förhållanden där man vet att intaget av A-vitamin är otillräckligt och när kosten inte kan förbättras. USRDA (U.S. recommended daily allowance) på 8 000 IE/dag under graviditet har fastställts av den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten (FDA) som en standard för märkning av näringsämnen, inklusive märkning av kosttillskott. De flesta prenatala vitaminpreparat innehåller 8 000 IU/kapsel A-vitamin som ett dagligt tillskott. Kostundersökningar i USA har dock visat att en genomsnittlig vuxen kost utan kosttillskott innehåller 7 000-8 000 IU/dag av vitamin A (Russell-Briefel et al., ’85). Kvinnor som löper risk att bli gravida bör därför ta hänsyn till sitt totala kostintag av A-vitamin innan de tar tillskott.

TABELL 2. Vitamin A1 och syntetiska retinoider hos människor

IE/dag

Vitamin A

Rapporterade skadliga nivåer för vuxna3

Terapeutisk dos

Ämne	Retinol ekvivalenter .	mg/dag	mg/kg/dag
Retinol och retinylester
RDA för icke-gravida kvinnor2	800	2,640	0.8	0.015
RDA för gravida kvinnor2	l 000	3 300	10	0.018
9 600-20 400	32 000-68 000	9.6-20.4	0.15-0.3
Lägsta teratogena nivå	ND
Syntetiska retinoider
Isotretinoin
Terapeutisk dos			20-80	1-2
Rapporterad lägsta teratogena nivå					0.4
Etretinate
		25	0.3-5.0
Rapporterad lägsta teratogena nivå4					0.2

1 Retinol eller retinylester
2 Se Food and Nutrition Board: National Academy of Sciences, ’80.
3 Kamm, ’82; Kamm et al, ’84.
4 Rosa et al, ’86

Minst sju fallrapporter om negativa graviditetsutfall i samband med ett dagligt intag av A-vitamin på 25 000 IE eller mer har publicerats (Rosa et al, ’86). Dessa författare har också presenterat opublicerad information från elva rapporter om biverkningar i samband med användning av A-vitamin under graviditet som lämnats in till FDA. Nästan alla FDA-ärenden är korta, retrospektiva rapporter om missbildade spädbarn eller foster som utsatts för kosttillskott med 25 000 IU/dag eller mer A-vitamin under graviditeten. De bias som bidrog till beslutet att rapportera eller publicera dessa fall av missbildade spädbarn som exponerats för vitamin A är okända men är troligen betydande. Några av dessa spädbarn har missbildningar som liknar dem som hittats bland spädbarn som exponerats för isotretinoin, medan missbildningarna hos de andra var helt annorlunda. I bästa fall kan man säga att missbildningarna hos några av de A-vitaminutsatta spädbarnen stämmer överens med det missbildningsmönster som man sett hos spädbarn som exponerats för isotretinoin. Det finns inga epidemiologiska studier som ger de uppgifter som krävs för att kvantifiera risken för stora missbildningar efter daglig exponering av foster för tillskott av någon dos A-vitamin.

Efter den första rapporten om tre missbildade spädbarn (Roche Laboratories ’83) började epidemiologiska bevis att ackumuleras för att isotretinoin är ett teratogent ämne hos människor (Rosa, ’83). Lammer et al. (’85) fann att isotretinoinanvändning under tidig graviditet orsakade stora missbildningar hos nästan 20 % av de exponerade fostren. Missbildningarna gällde kraniofaciala strukturer, centrala nervsystemet, hjärta och tymus. Isotretinoin-exponerade spädbarn hade 26 gånger större sannolikhet att få missbildningar i hjärnan, hjärtat eller örat än oexponerade spädbarn. Hjärnmissbildningarna omfattade hydrocefalus (flera typer), mikrocefali, cerebellär mikro- och makrodysgenes och andra abnormiteter som kan vara via neuronala migrationsdefekter. Hjärtmissbildningar omfattade avvikelser i aorticopulmonell septation eller utvecklingsdefekter i conotruncal (Lammer och Opitz, ’86). Kraniofaciala missbildningar omfattade missbildade yttre öron, stenotiska/atretiska yttre öronkanaler, mikrognathi, ansiktsasymmetri och gomspalt. De flesta av mödrarna till drabbade spädbarn tog dagliga doser av isotretinoin i nivåer på 0,5-1,5 mg/kg (Lammer et al., ’85).

Kan vi extrapolera från den kända teratogena dagliga dosen av isotretinoin till ett motsvarande intag av vitamin A? Förmodligen inte i dagsläget. Vi vet att missbildningarna hos försöksdjur och människor efter isotretinoinbehandling är slående lika. Men de farmakologiska skillnaderna mellan A-vitamin och isotretinoin gör det svårt att uppskatta den mängd av varje förening som ett embryo utsätts för när jämförbara mängder har tagits oralt. De relativa teratogena koncentrationerna för olika retinoider skulle till exempel kunna bestämmas genom att använda hela embryokulturer från gnagare efter plattationen, men det finns inga allmänt accepterade förfaranden för att extrapolera dessa data till den gravida människan. Slutligen kan man i ett enskilt fall, oavsett A-vitaminintag, inte hänföra orsaken till fosterskador till A-vitamin baserat på nuvarande kunskap.

KONKLUSIONER

Sammanfattningsvis har granskningen av A-vitamin gett upphov till frågor om dess teratogenicitet hos människor. Det är viktigt att utvärdera dessa farhågor på ett systematiskt sätt (Shepard ’73 ’86; Wilson ’77; Brent ’78, ’86a, ’86b; Stein et al. ’84; Hemminki och Vineis ’85).

1. Stödjer kliniska studier på människor eller epidemiologiska studier konsekvent konceptet att höga doser A-vitamin kan vara teratogena och ge upphov till en igenkännbar grupp missbildningar?

Ingen epidemiologiska studier på människor finns tillgängliga. Även om de inte är avgörande tyder fallrapporterna på att höga doser A-vitamin kan vara teratogena, eftersom några av barnen hade missbildningar som stämmer in på det igenkännbara mönster som uppstod efter exponering av isotretinoin hos människor.

2. Finns det ett samband mellan sekulära trender för exponering för höga doser A-vitamin och födelseprevalensen för missbildningar?

Det finns tillräckligt med information om trender för exponering för höga doser A-vitamin och om kunskapen om missbildningar som kan framkallas av användning av A-vitamin.

3. Framkallar A-vitamin missbildningar hos försöksdjur efter exponering för doser som farmakologiskt är jämförbara med moderns användning (25 000 IE eller mer) av en eller flera enhetsdoser per dag av de A-vitaminprodukter som är tillgängliga för allmänheten?

Jai flera arter.

4. Är frekvensen missbildningar dosrelaterad och inom det farmakologiska området för toxiska exponeringar hos människor?

Data finns inte tillgängliga för människor. Jaför djurstudier

5. Är det biologiskt rimligt att höga doser A-vitamin kan orsaka fosterskador hos människor?

Ja, isotretinoin är ett känt teratogen hos människor. Eftersom isotretinoin och A-vitamin (retinol och retinylester) framkallar liknande mönster av missbildningar hos djur är det troligt att liknande patogenetiska mekanismer är inblandade i framkallandet av missbildningarna. För närvarande finns det inget som tyder på att A-vitamin skulle fungera annorlunda än isotretinoin i människans konceptus. Betakaroten, ett provitamin A, ger inte upphov till A-vitamintoxicitet och inte heller till teratogenicitet hos djur. Alla dessa uppgifter är förenliga med ett specifikt A-vitaminrelaterat teratogent svar.

Litteratur som citeras

• Editorial (1985) Vitamin A and teratogenesis Lancet, I:319320.
• Bauernfeind, J.C. (1983)Vitamin A: teknik och tillämpningar. World Rev. Nutr. Diet, 41:100199.
• Brent, R.L. (1978)Editorial Methods of evaluating alleged human teratogens. Teratology, 17:83.
• Brent, R.L. (1986a) Redaktionell kommentar: Definition av teratogen och förhållandet till karcinogenicitet. Teratology 34:359360.
• Brent, R.L. (l986b) Evaluating the alleged teratogenicity of environmental agents. I Clinics in Perinatology, R.L. Brent och D.A. Beckman (red.). W.B. Saunders, Philadelphia, vol. 13, pp. 609613.
• Bollag, W. (1983) Vitamin A och retinoider. Från nutrition till farmakologi inom dermatologi och onkologi. Lancet I:860863.
• Bollag, W. och A. Matter (1981) From vitamin A to retinoids in experimental and clinical oncology: Framsteg, misslyckanden och framtidsutsikter. Ann. N.Y. Acad. Sci., 359: 923.
• Chytil, F. och D. Ong (1984) Cellulära retinoidbindande proteiner. ln: The Retinoids. M.B. Sporn, A.B. Roberts, and D S. Goodman, (eds.) Academic Press, New York, pp. 282377.
• Cohan, S.Q. (1953) Överdrivet intag av vitamin A som orsak till medfödda anomalier hos råtta. Science, 117:535536.
• Davis, A. (1970) Let’s Eat Right to Keep Fit. New American Library, Bergenfield, NJ.
• DeLuca. L M. och S. Shapiro, eds. (1981) Modulation of. cellular interactions by vitamin A and derivatives (retinoids). Ann. N.Y. Acad. Sci., 359:1430.
• Food and Nutrition Board (1980) Recommended Daily Allowances, National Academy of Sciences.
• Geelen, J.A.G. (1979) Hypervitaminos A inducerad teratogenes. CRC Crit. Rev. Toxicol. 6:351375.
• Goodman, D.S. (1984) Vitamin A och retinoider i hälsa och sjukdom. N. Engl. J. Med., 310:10231031.
• Goodman, G.E., D.S. Alberts, D.L. Earnest och F.L. Meyskens (1983) Phase I trial of retinol in cancer patients. J. Clin. Oncol. 1:394399.
• Goulding, E.H. och R.M. Pratt (1986) Isotretinoin teratogenicitet i hela embryokulturer av mus. J. Craniofac. Genet. Dev. Biol., 6:99112.
• Hemminki, K. och P. Vinels (1985) Extrapolation av bevisen för kemikaliers teratogenicitet mellan människor och försöksdjur: Andra kemikalier än läkemedel. Teratogenes Carcinogen. Mutagen. 5:251289.
• Howard, W.B. och C.C. Willhite (1986) Toxicitet hos retinoider hos människor och djur. J. Toxicol. Toxin. Rev.; 5:5594.
• Hutchings, D.E., J. Gibbon och M.A. Kauffman (1973) Maternal vitamin A excess during the early fetal period: effect on learning and development in the offspring. Dev. Psychobiol. 6:445457.
• Irving, D.W., C.C. Willhite och D.T. Burk (1986) Morphogenesis of isotretinoin-induced microcephaly and micrognathia studied by scanning electron microscopy. Teratology, 34:141153.
• Kamm, J.J. (1982) Toxikologi, karcinogenicitet och teratogenicitet hos vissa oralt administrerade retinoider. J. Am. Acad. Dermatol. 6:652659.
• Kamm, J.J., K.O. Ashenfelter och C.W. Ehmann (1984) Preklinisk och klinisk toxikologi för utvalda retinoider. In: The Retinoids. M. Sporn, A.B. Roberts och D.S. Goodman, eds. Academic Press, New York, vol. n, pp. 287326.
• Kochhar, D.M., (1967) Teratogen aktivitet av retinosyra. Acta Pathol. Microbiol. Scand. 70:398404.
• Kochhar, D.M. (1973) Utveckling av lemmar hos musembryon. I Analys av teratogena effekter av retinosyra. Teratology, 7:289298.
• Kochhar, D.M. och W.G. McBride (1986) Isotretinoin metabolism and its role in teratogenesis in mice and marmosets. Teratology, 33:47C.
• Kwarta, R.F., C.A. Kimmel, G.L. Kimmel och W. Slikker (1985) Identification of the cellular retinoic acid-binding protein (CRABP) within the embryonic mouse (CD-1) limb budb. Teratology 32:103111.
• Kwasigrouch, T.E., and D.M. Kochhar (1975) Locomotory behaviour of limb bud cells. Effekter av överskott av vitamin A in vivo och in vitro. Exp. Cell Res., 95:269278.
• Lammer E.J., and J.M. Opitz (1986) The DiGeorge anomaly as a developmental field defect. Am. J. Med. Genet. (Suppl.) 2:113127.
• Lammer, E.J., D.T. Chen, R.M. Hoar, N.D. Agnish, P.J. Benke, J.T. Braun, C.J. Curry, P.M. Fernhoff, A.W. Crix, LT. Lott, J.M. Richard och S.C. Sun (1985) Retinoic acid embryopathy. N. Engl. J. Med., 313:837841.
• Maden, M. och D. Summerbell (1986) Retinoic acid-binding protein in the chick limb bud: Identifiering vid utvecklingsstadier och bindningsaffiniteter för olika retinoider. J. Embryol. Exp. Morphol. 97:239250.
• Marin-Padilla, M. och V.H. Ferm (1965) Somitnekros och utvecklingsmissbildningar inducerade av A-vitamin hos golden hamster. J Embryol. Exp. Morphol, 13:18.
• Mooney, M.P., K.T. Hoyenga K.B. Hoyenga och J.R.C. Morton (1981) Prenatal hypovitaminos A och postnatal beteendeutveckling hos råtta. Neurobehav. Toxicol. Teratol. 3:14.
• Morriss, G.M. (1976) Abnormal cellmigration som en möjlig faktor i uppkomsten av vitamin A-inducerade kraniofaciala anomalier. In: New Approaches to the Evaluation of Abnormal Embryonic Development. D. Neubert and H.J. Merker, (eds.) Thieme, Stuttgart, pp. 678687.
• Olsen, J.A., C.D.B. Bridges, L. Packer, F. Chytil och G. Wolfe (1983) The function of Vitamin A. Fed. Proc., 42:27402746.
• Pauling, L. (1986) How to Live Longer and Feel Better. W.H. Freeman and Co. New York.
• Roche Laboratories (juli 1983) Brev till läkare.
• Rosa, F.W. (1983) Teratogenicity of isotretinoin., Lancet, II:513.
• Rosa, F.W., A.L. Wilk och F.O. Kelsey (1986) Vitamin A kongenerer. Teratology, 33:355364.
• Russell-Briefel, R., A.W. Caggiula och L.H. Kuller (1985) A comparison of three dietray methods for estimating vitamin A intake. Am. J. Epidemiol. 122:628636.
• Shenefelt, R;E. (1972) Morfogenes av missbildningar hos hamster orsakade av retinosyra. Relation till dos och stadium vid behandling. Teratology, 5:103118.
• Shepard, T.H. (1973) Catalog of Teratogenic Agents. Edition 1. The Johns Hopkins University Press, Baltimore.
• Shepard, T.H. (1986) Human teratogenicity, Adv. Pediatr., 33:225268.
• Sporn, M., and A. Roberts (1983) Role of retinoids in differentiation and carcinogenesis. Cancer Res.,43 30343040.
• Sporn, M.B., A.B. Roberts, and D.S. Goodman, (eds.) (1984) The Retinoids. Vols. I and II. Academic Press, New York.
• Stein, Z., J. Kline och M. Kharrazi (1984) What is a teratogen? Iss. Rev. Teratol. 2:166194.
• Thorogood, P., L. Smith, A. Nicot, R. McGinty och D. Garrod (1982) Effekter av vitamin A på beteendet hos migrerande neural crest-celler in vitro. J. Cell Sci.,57:331350.
• Underwood B.A. (1984) Vitamin A i djur- och människoföda. In: The Retinoids, Vol. I. M.B Sporn, A.B. Roberts och D.S. Goodman, eds. Academic press, New York, s. 282377.
• Underwood, B.A. (1986) The safe use of vitamin A by women during the reproductive years. Rapport från den internationella rådgivande gruppen för vitamin A, april 1986.
• Vorhees, C.V., R.L. Brunner, C.R. McDaniel och R.E. Butcher (1978) Förhållandet mellan gestationsålder och vitamin A-inducerad postnatal dysfunktion. Teratology, 17:271276.
• Webster, W.S., M.C. Johnston, E.J. Lammer och K.S. Sulik (1986) Isotretinoin embryopathy and the cranial neural crest: an in vivo and in vitro study. J. Craniofac. Genet. Dev. Biol., 6:211222.
• Willhite, C.C. och V. Balogh-Nair (1985) Teratogen profil av retinylidenmetylnitron och retinol i Swiss-Webster-möss. Teratogenesis Carcinogen. Mutagen. 5:355363.
• Willhite, C.C., R.M. Hill och D.W. Irving (1986) Isotretinoininducerade kraniofaciala missbildningar hos människor och hamstrar. J. Craniofac. Genet. Dev. Bio., 2:193209.
• Wilson, J.G. (1977) Embryotoxicitet hos läkemedel hos människor. In: J.G. Wilson och C. Fraser (red.) Handbook of Teratology, Plenum Press, New York.
• Wolf, G. (1984) Multiple functions of vitamin A. Physiol. Rev., 64:873938.
  Zbinden, G. (1975a) Farmakologi för vitamin A-syra (beta-all-transretinoic acid). Acta Dermatol. Venerol. (55 Suppl.), 74:2124.
• Zbinden, G. (1975b) Undersökningar av toxiciteten hos tretinoin som administreras systemiskt till djur. Acta Dermatol Venerol. (55 Suppl.), 74:3640.

1I sin provitamin A-form, t.ex. betakaroten, finns vitamin A i morötter, tomater och många andra ”röda, gula och gröna” grönsaker. Som retinol finns A-vitamin i olja från torsk och annan fisk, äggulor, ost, lever och smör.

© Copyright Teratology Society 1998-2002, 2003.
Vänligen läs vår ansvarsfriskrivning.