Poruchy štítné žlázy vyvolané amiodaronem: klinický přehled | Postgraduate Medical Journal

Tyreotoxikóza vyvolaná amiodaronem

Tyreotoxikóza vyvolaná amiodaronem (AIT) se vyskytuje u 2-12 % pacientů na chronické léčbě amiodaronem. Některé studie naznačují, že incidence se liší v závislosti na příjmu jódu v potravě v populaci; AIT převažuje v oblastech s nízkým příjmem jódu (např. střední Evropa) a je spíše vzácná v oblastech s dostatečným příjmem jódu (např. Severní Amerika a Velká Británie).371129 V nizozemské studii zahrnující eutyreoidní osoby žijící v oblasti se středně dostatečným příjmem jódu však byla incidence AIT dvakrát vyšší než AIH.30 Stejně jako u hypotyreózy neexistuje vztah mezi denní nebo kumulativní dávkou amiodaronu a výskytem tyreotoxikózy.

U pacientů s již existujícími abnormalitami štítné žlázy se předpokládá, že tyreotoxikóza je důsledkem jódem indukované nadměrné syntézy hormonů štítné žlázy (AIT typu I). Její patogeneze souvisí s účinky přetížení jódem na abnormální štítnou žlázu, jako je nodulární struma, autonomní uzel nebo latentní Gravesova choroba. V důsledku změn ve vnitřních autoregulačních mechanismech, které regulují manipulaci štítné žlázy s jódem, dochází v přítomnosti nadbytku jódu u vnímavých jedinců k hypertyreóze. Jedná se o příklad Jod-Basedowova fenoménu, podobného výskytu hypertyreózy u pacientů s endemickou jod-deficientní strumy při expozici jodu. AIT typu I by tedy mohla znamenat demaskování základní abnormality štítné žlázy nebo nedostatku jódu léčbou amiodaronem.37

U pacientů se zdánlivě normální štítnou žlázou je tyreotoxikóza důsledkem poškození žlázy s následným uvolněním preformovaných hormonů štítné žlázy do oběhu (AIT typu II). Studiein vitro prokázaly, že amiodaron je cytotoxický pro buňky štítné žlázy FRTL-5; tento účinek byl inhibován léčbou dexametazonem nebo perchlorátem.33 Podobně bylo při histopatologickém vyšetření štítné žlázy získané od pacientů s AIT II. typu prokázáno středně závažné až závažné poškození a narušení folikulů.3334 Nález výrazně zvýšených sérových hladin interleukinu-6 (IL-6) u pacientů s AIT II. typu dále podporuje tento destruktivně-zánětlivý proces, zatímco u pacientů s AIT I. typu se vyskytují normální nebo mírně zvýšené hladiny IL-6.3536

Tyreotoxikóza u pacientů s AIT II. typu je obvykle samoomezující, což lze vysvětlit cytotoxickým účinkem amiodaronu závislým na dávce. Když intratyreoidální koncentrace amiodaronu překročí určitý práh, poškození buněk vede k tyreotoxikóze, protože obsah štítné žlázy uniká do krevního oběhu. Intratyreoidální koncentrace amiodaronu by se rovněž snížila, což by umožnilo nápravu a obnovení eutyreózy.37 Příležitostně může v důsledku rozsáhlého poškození folikulů dojít k hypotyreóze vyžadující substituci laevotyroxinem.38

KLINICKÉ PŘÍZNAKY A DIAGNÓZA

Podezření na tyreotoxikózu vzniká, pokud se u pacientů léčených amiodaronem objeví nevysvětlitelný úbytek hmotnosti, pocení, třes, sinusová tachykardie nebo zhoršení základní srdeční poruchy. Podobně je třeba zvážit AIT, pokud se nově objeví supraventrikulární arytmie, jako je síňová tachykardie nebo fibrilace síní. Znaky odlišující AIT typu I od AIT typu II jsou shrnuty v tabulce 3; je však třeba si uvědomit, že oba patologické procesy mohou existovat současně v téže žláze. Pacienti s AIT typu I mají obvykle základní multinodulární nebo difuzní strumu, zatímco pacienti s AIT typu II mohou mít při vyšetření malou citlivou strumu. Pacienti však nemusí mít klasické příznaky tyreotoxikózy, která může být u pacientů s citlivou struma občas zaměněna za subakutní tyreoiditidu. Rozvoj tyreotoxikózy je často nepředvídatelný; její nástup je obvykle náhlý a explozivní bez předchozích subklinických biochemických nálezů.371130 Je proto důležité poučit pacienty, aby sledovali znaky tyreotoxikózy a aby neprodleně vyhledali léčbu.

Tyreotoxikóza se biochemicky diagnostikuje podle výrazného zvýšení sérových hladin volného T4 (nebo vysokého celkového T4 a indexu volného tyroxinu), přičemž sérový TSH je často potlačen na nedetekovatelné hladiny. Sérové hladiny T3 mohou být u těchto jedinců buď zvýšené, nebo normální; projev toxikózy T4 je jedním ze zvláštních rysů AIT. I když rozlišení obou forem AIT nemusí být vždy možné, je to užitečné pro stanovení nejvhodnější léčby. V tomto ohledu může být užitečné vyšetření RAIU štítné žlázy, protože 24hodinový odběr je obvykle normální až vysoký u pacientů s AIT typu I a nízký až potlačený u AIT typu II.283940 Jako slibný rozlišovací znak se jeví také měření hladiny cirkulujícího IL-6, které však není běžně dostupné.3536 V nedávné studii bylo zjištěno, že barevná průtoková dopplerovská sonografie umožňuje rychlé rozlišení obou typů AIT. Při hodnocení 27 po sobě jdoucích pacientů touto technikou před zahájením antityreoidální léčby byl průtok krve parenchymem prokázán u všech pacientů s AIT typu I, zatímco u všech pacientů s AIT typu II chyběl.41

LÉČBA

Na rozdíl od hypotyreózy, která se poměrně snadno léčí substitucí hormonů štítné žlázy, může být léčba hypertyreózy obtížná a strategie léčby musí být přizpůsobena individuálně. U pacientů s mírnou tyreotoxikózou a normální základní štítnou žlázou nebo malou struma často hypertyreózní stav rychle ustoupí po vysazení amiodaronu. Naopak u pacientů se základní abnormalitou štítné žlázy může tyreotoxikóza přetrvávat i několik měsíců po vysazení amiodaronu.1139 Vysazení amiodaronu je možné pouze v případě, že základní srdeční arytmie nejsou život ohrožující a lze je uspokojivě kontrolovat alternativními léky. Kromě vysazení amiodaronu zahrnuje definitivní léčba tyreotoxikózy použití thionamidů, vysokých dávek kortikosteroidů, perchlorátu, lithia, plazmaferézy a chirurgického zákroku.

Medicínský management pacientů s AIT je shrnut v rámečku FB2. U pacientů s abnormální štítnou žlázou a těžkou tyreotoxikózou (AIT typu I) lze k blokování syntézy hormonů štítné žlázy použít thionamidy. Jsou však nutné vysoké dávky (např. karbimazol nebo methimazol 40-60 mg/den nebo propylthiouracil 100-150 mg qid), protože thionamidy jsou méně účinné v přítomnosti vysokých intratyreoidálních koncentrací jodidu. Ačkoli dávka může být ve většině případů po 6-12 týdnech snížena, u pacientů s pokračující léčbou amiodaronem je obvykle nutná dlouhodobá antityreoidální medikace.373642 Někteří výzkumníci dávají přednost pokračování v podávání antityreoidálních léků tak, aby byla zachována úplná nebo částečná blokáda syntézy hormonů štítné žlázy, dokud jsou pacienti léčeni amiodaronem, a v případě rozvoje hypotyreózy použít substituci levotyroxinem.43 Příležitostně mohou léčení jedinci zůstat hypotyreózní i po vysazení antityreoidálního léku.42

Pokud je tyreotoxikóza závažná nebo nedostatečně léčená tionamidy, lze k účinné kontrole přidat perchlorát draselný (250 mg 6 hodin). Perchlorát kompetitivně blokuje vstup jodidu do štítné žlázy účinkem na Na+/I-symportér, ale nemá žádný vliv na samotný proces jodace.44 Je koncentrován tkání štítné žlázy podobně jako jodid, ale není významně metabolizován ve žláze ani periferně. Kombinace léčby perchlorátem draselným a methimazolem se zdá být obzvláště účinná u pacientů s těžkou tyreotoxikózou, pravděpodobně proto, že perchlorát inhibuje aktivní transport jodidu do štítné žlázy, zatímco methimazol blokuje intratyreoidální syntézu hormonů štítné žlázy.394345 Perchlorát by měl být vysazen a ukončen po období 4-6 týdnů, zatímco methimazol se podává až do obnovení eutyreózy. Dlouhodobé užívání perchlorátu se nedoporučuje pro jeho souvislost s fatální aplastickou anémií.44

Při nezvládnutí tyreotoxikózy nebo při její exacerbaci může být užitečná léčba vysokými dávkami glukokortikoidů. Steroidy pomáhají inhibicí aktivity 5′-deiodinázy a možná také přímým ovlivněním štítné žlázy. Nežádoucí účinky spojené s vysokými dávkami steroidů však atraktivitu této možnosti snižují. Snížení dávky steroidů může být navíc spojeno s recidivou tyreotoxikózy.73646

U pacientů se zjevně normální štítnou žlázou (AIT typu II) je tyreotoxikóza obvykle přechodná a ustupuje po vysazení amiodaronu. Příležitostně může dojít ke spontánní remisi i přes pokračující užívání amiodaronu.1137 Léčba kortikosteroidy (např. prednison 40-60 mg/den) však vede k rychlejšímu zotavení z této zánětlivé nebo destruktivní formy tyreoiditidy. Ve studii 24 po sobě jdoucích pacientů bylo u pacientů s AIT typu II užívajících prednison dosaženo normálních sérových koncentrací volného T3 v průměru po 8 dnech ve srovnání s průměrně 4 týdny u pacientů s AIT typu I léčených kombinací methimazolu a perchlorátu draselného.36

Nejnověji se ukázalo, že použití uhličitanu lithného u pacientů s AIT s těžší tyreotoxikózou vede k rychlejší normalizaci funkce štítné žlázy. V této studii, zahrnující 21 pacientů s AIT, byl časový průběh do obnovení normální funkce štítné žlázy u pacientů léčených kombinací lithia a propylthiouracilu shodně 4-5 týdnů ve srovnání s průměrnou dobou delší než 10 týdnů u pacientů užívajících pouze propylthiouracil.47 Kromě inhibice uvolňování hormonů štítné žlázy se předpokládá, že lithium také ovlivňuje produkci hormonů štítné žlázy. Vzhledem k tomu, že ve výše uvedené studii byl amiodaron vysazen u všech subjektů, je třeba provést další studie, aby se zjistilo, zda léčba lithiem zůstává účinná u těch, kteří potřebují pokračovat v léčbě amiodaronem. Aby se předešlo možným komplikacím spojeným s léčbou uhličitanem lithným, mělo by se provádět terapeutické monitorování léků, aby se sérové koncentrace lithia udržovaly v terapeutickém rozmezí (0,6-1,2 mEq/l).48

Je důležité si uvědomit, že adjuvantní použití β-adrenergních antagonistů pro symptomatickou úlevu od tyreotoxikózy je někdy kontraindikováno u pacientů s porušenou funkcí myokardu; navíc kombinace s amiodaronem může vést k bradykardii a sinusové zástavě.11 Za okolností, kdy se stav pacientů nezlepší medikamentózní léčbou a přerušení podávání amiodaronu je nepraktické, může být vhodnější totální nebo téměř totální tyreoidektomie. Ta vede k rychlé kontrole tyreotoxikózy a umožňuje pokračovat v léčbě amiodaronem, ačkoli pacienti musí být schopni vydržet stres spojený s operací.4950

Radioaktivní jód není obecně účinný při léčbě pacientů s AIT, protože převažující vysoká koncentrace jodidů brání dostatečnému vychytávání radioizotopu štítnou žlázou.11 Navíc může vést k počátečnímu zhoršení hypertyreózního stavu v důsledku uvolnění preformovaných hormonů. V oblastech s hraničním nedostatkem jódu však mohou mít pacienti s difuzními nebo nodulárními strumy normální až vysokou RAIU navzdory přítomnosti AIT.40 Zdá se, že u těchto osob se štítná žláza nedokáže normálně adaptovat na nadměrnou jodidovou zátěž; pravděpodobně tito pacienti mohou reagovat na léčbu radioaktivním jódem. Ke zlepšení těžké tyreotoxikózy refrakterní na medikamentózní léčbu byla příležitostně vyzkoušena plazmaferéza, i když ne vždy úspěšně.5152

.