Trastornos tiroideos inducidos por la amiodarona: una revisión clínica | Postgraduate Medical Journal

Tirotoxicosis inducida por la amiodarona

La tirotoxicosis inducida por la amiodarona (TIA) se produce en el 2-12% de los pacientes en tratamiento crónico con amiodarona. Algunos estudios indican que la incidencia varía en función de la ingesta de yodo en la dieta de la población; la TIA prevalece en zonas con una baja ingesta de yodo (p. ej., Europa central) y es bastante infrecuente en zonas repletas de yodo (p. ej., Norteamérica y el Reino Unido).371129 Sin embargo, en un estudio holandés en el que participaron sujetos eutiroideos que vivían en una zona con una ingesta moderadamente suficiente de yodo, la incidencia de la TIA fue el doble que la de la HIA.30 Al igual que en el caso del hipotiroidismo, no existe relación entre la dosis diaria o acumulada de amiodarona y la incidencia de tirotoxicosis.

En pacientes con anomalías tiroideas preexistentes, se cree que la tirotoxicosis es el resultado de la síntesis excesiva de hormonas tiroideas inducida por el yodo (IAT de tipo I). Su patogénesis está relacionada con los efectos de la sobrecarga de yodo en las glándulas tiroideas anormales, como el bocio nodular, el nódulo autónomo o la enfermedad de Graves latente. Debido a las alteraciones de los mecanismos intrínsecos de autorregulación que regulan el manejo del yodo por parte del tiroides, el hipertiroidismo se produce en presencia de un exceso de yodo en individuos susceptibles. Se trata de un ejemplo del fenómeno de Jod-Basedow, similar a la aparición de hipertiroidismo en pacientes con bocio endémico yodado tras la exposición al yodo. Por lo tanto, la TIA de tipo I podría indicar el desenmascaramiento de una anomalía tiroidea subyacente o una deficiencia de yodo por el tratamiento con amiodarona.37

En pacientes con una glándula tiroidea aparentemente normal, la tirotoxicosis es el resultado del daño glandular con la consiguiente liberación de hormonas tiroideas preformadas en la circulación (TIA de tipo II). Los estudios in vitro han demostrado que la amiodarona es citotóxica para las células tiroideas FRTL-5; este efecto fue inhibido por el tratamiento con dexametasona o perclorato.33 De manera similar, se demostró un daño folicular de moderado a severo y una disrupción en el estudio histopatológico de las glándulas tiroideas obtenidas de pacientes con IAT tipo II.3334 El hallazgo de niveles séricos marcadamente elevados de interleucina-6 (IL-6) en pacientes con IAT de tipo II apoya aún más este proceso destructivo-inflamatorio, mientras que los niveles normales o ligeramente elevados de IL-6 se encuentran en pacientes con IAT de tipo I.3536

La tirotoxicosis en pacientes con IAT de tipo II suele ser autolimitada, lo que puede explicarse por el efecto citotóxico dependiente de la dosis de amiodarona. Cuando las concentraciones de amiodarona intratiroidea superan un determinado umbral, el daño celular conduce a la tirotoxicosis, ya que el contenido de la tiroides se filtra al torrente sanguíneo. La concentración intratiroidea de amiodarona también disminuiría, lo que permitiría la reparación y el restablecimiento del eutiroidismo.37 Ocasionalmente, el hipotiroidismo que requiere la sustitución con lavotiroxina puede ser el resultado de un daño folicular extenso.38

Características clínicas y diagnóstico

Se sospecha de hidrotoxicosis si los pacientes en tratamiento con amiodarona desarrollan una pérdida de peso inexplicable, sudoración, temblor, taquicardia sinusal o empeoramiento del trastorno cardíaco subyacente. Del mismo modo, debe considerarse la posibilidad de una TIA si hay una nueva aparición de arritmias supraventriculares, como taquicardia auricular o fibrilación auricular. Las características que diferencian la TIA de tipo I de la de tipo II se resumen en la tabla 3; sin embargo, debe reconocerse que ambos procesos patológicos pueden coexistir en la misma glándula. Los pacientes con TIA de tipo I suelen presentar un bocio multinodular o difuso subyacente, mientras que los que padecen TIA de tipo II pueden tener un pequeño bocio sensible al examen. Sin embargo, los pacientes pueden no presentar los síntomas clásicos de la tirotoxicosis que, en aquellos con bocio sensible, puede confundirse ocasionalmente con una tiroiditis subaguda. El desarrollo de la tirotoxicosis es a menudo imprevisible; su aparición suele ser súbita y explosiva, sin que se produzcan hallazgos bioquímicos subclínicos previos.371130 Por lo tanto, es importante educar a los pacientes para que estén atentos a las características de la tirotoxicosis y busquen tratamiento rápidamente.

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Tabla 3

Características que diferencian la TIA tipo I de la TIA tipo II3-150

La tirotoxicosis se diagnostica bioquímicamente por un aumento marcado de los niveles séricos de T4 libre (o un índice elevado de T4 total y tiroxina libre), con la TSH sérica a menudo suprimida hasta niveles indetectables. Los niveles séricos de T3 en estos individuos pueden ser elevados o normales; la presentación de toxicosis de T4 es una de las características peculiares de la TIA. Aunque la diferenciación entre las dos formas de TIA no siempre es factible, es útil para determinar el tratamiento más adecuado. El estudio de la RAIU tiroidea puede ser útil en este sentido, ya que la captación de 24 horas suele ser de normal a alta en los pacientes con TIA de tipo I y de baja a suprimida en el TIA de tipo II.283940 La medición de los niveles de IL-6 circulante también parece ser un discriminador prometedor, pero no está ampliamente disponible.3536 En un estudio reciente, se encontró que la ecografía Doppler de flujo en color permite una rápida diferenciación entre los dos tipos de TIA. En la evaluación de 27 pacientes consecutivos mediante esta técnica antes de iniciar el tratamiento antitiroideo, se demostró la existencia de flujo sanguíneo parenquimatoso en todos los pacientes con TIA de tipo I, mientras que estaba ausente en todos los pacientes con TIA de tipo II.41

TRATAMIENTO

A diferencia del hipotiroidismo, que se trata con relativa facilidad con la sustitución de la hormona tiroidea, el manejo del hipertiroidismo puede ser difícil y las estrategias de tratamiento deben adaptarse individualmente. En pacientes con tirotoxicosis leve y una glándula tiroidea subyacente normal o un bocio pequeño, el estado de hipertiroidismo suele resolverse rápidamente tras la retirada de la amiodarona. Por el contrario, los pacientes con una anomalía subyacente de la glándula tiroidea pueden presentar una tirotoxicosis persistente incluso varios meses después de la retirada de la amiodarona.1139 La interrupción de la amiodarona sólo es factible si las arritmias cardíacas subyacentes no ponen en peligro la vida y pueden controlarse satisfactoriamente con fármacos alternativos. Además de la retirada de la amiodarona, el tratamiento definitivo de la tirotoxicosis incluye el uso de tionamidas, dosis altas de corticosteroides, perclorato, litio, plasmafaresis y cirugía.

El tratamiento médico de los pacientes con TIA se resume en el cuadro FB2. En pacientes con glándulas tiroideas anormales y tirotoxicosis grave (ITA de tipo I), pueden utilizarse tionamidas para bloquear la síntesis de la hormona tiroidea. Sin embargo, se requieren dosis elevadas (p. ej., carbimazol o metimazol 40-60 mg/día, o propiltiouracilo 100-150 mg qid), ya que las tionamidas son menos eficaces en presencia de concentraciones elevadas de yoduro intratiroideo. Aunque la dosis puede reducirse en la mayoría de los casos después de 6-12 semanas, la medicación antitiroidea a largo plazo suele ser necesaria para los pacientes en tratamiento continuado con amiodarona.373642 Algunos investigadores prefieren continuar con los fármacos antitiroideos para mantener el bloqueo completo o parcial de la síntesis de hormonas tiroideas mientras los pacientes estén en tratamiento con amiodarona, y utilizar la sustitución por levotiroxina si se desarrolla hipotiroidismo.43 Ocasionalmente, los individuos tratados pueden seguir siendo hipotiroideos incluso después de la retirada del fármaco antitiroideo.42

Figura FB2

Figura FB3

Si la tirotoxicosis es grave o se trata inadecuadamente con tionamidas, puede añadirse perclorato potásico (250 mg 6 horas) para un control eficaz. El perclorato bloquea de forma competitiva la entrada de yoduro en el tiroides mediante un efecto sobre el simportador de Na+/I, pero no tiene ningún efecto sobre el proceso de yodación en sí mismo.44 El tejido tiroideo lo concentra de forma similar al yoduro, pero no se metaboliza de forma significativa en la glándula ni en la periferia. La combinación del tratamiento con perclorato de potasio y metimazol parece ser especialmente eficaz en pacientes con tirotoxicosis grave, muy probablemente porque el perclorato inhibe el transporte activo de yoduro hacia el tiroides, mientras que el metimazol bloquea la síntesis intratiroidea de hormonas tiroideas.394345 El perclorato debe retirarse con cinta adhesiva y suspenderse tras un periodo de 4 a 6 semanas, mientras que el metimazol se mantiene hasta el restablecimiento del eutiroidismo. No se recomienda el uso a largo plazo de perclorato debido a su asociación con una anemia aplásica mortal.44

El tratamiento con altas dosis de glucocorticoides puede ser útil si la tirotoxicosis no está controlada o si se produce una exacerbación. Los esteroides ayudan al inhibir la actividad de la 5′-deiodinasa y quizás también al afectar directamente a la glándula tiroidea. Sin embargo, los efectos adversos asociados a las altas dosis de esteroides reducen el atractivo de esta opción. Además, la reducción de la dosis de esteroides puede asociarse con la reaparición de la tirotoxicosis.73646

En pacientes con glándulas tiroideas aparentemente normales (TIA de tipo II), la tirotoxicosis suele ser transitoria y se resuelve al retirar la amiodarona. Ocasionalmente, puede producirse una remisión espontánea a pesar del uso continuado de amiodarona.1137 Sin embargo, el tratamiento con corticosteroides (p. ej., prednisona 40-60 mg/día) conduce a una recuperación más rápida de esta forma inflamatoria o destructiva de tiroiditis. En un estudio de 24 pacientes consecutivos, se alcanzaron concentraciones normales de T3 libre en suero después de una media de 8 días en pacientes con IAT de tipo II con prednisona, en comparación con una media de 4 semanas en pacientes con IAT de tipo I tratados con una combinación de metimazol y perclorato de potasio.36

Más recientemente, se ha demostrado que el uso de carbonato de litio en pacientes con IAT con una tirotoxicosis más grave produce una normalización más rápida de la función tiroidea. En este estudio, en el que participaron 21 pacientes con TIA, el tiempo transcurrido hasta el restablecimiento de la función tiroidea normal en los pacientes tratados con una combinación de litio y propiltiouracilo fue uniformemente de 4 a 5 semanas, en comparación con una media de más de 10 semanas en los pacientes que recibieron propiltiouracilo solo.47 Además de inhibir la liberación de hormonas tiroideas, se cree que el litio también influye en la producción de hormonas tiroideas. Dado que se retiró la amiodarona a todos los sujetos del estudio mencionado, se necesitan más estudios para averiguar si el tratamiento con litio sigue siendo eficaz en aquellos que necesitan continuar con el tratamiento con amiodarona. Para evitar las posibles complicaciones asociadas al tratamiento con carbonato de litio, debe realizarse una monitorización terapéutica del fármaco para mantener las concentraciones séricas de litio dentro del rango terapéutico (0,6-1,2 mEq/l).48

Es importante tener en cuenta que el uso adyuvante de antagonistas β-adrenérgicos para el alivio sintomático de la tirotoxicosis está a veces contraindicado en pacientes con función miocárdica comprometida; además, la combinación con amiodarona puede dar lugar a bradicardia y parada sinusal.11 En circunstancias en las que los pacientes no mejoran con el tratamiento médico y la interrupción de la amiodarona no es práctica, puede ser más apropiada una tiroidectomía total o casi total. Esto da lugar a un rápido control de la tirotoxicosis y permite continuar el tratamiento con amiodarona, aunque los pacientes deben ser capaces de soportar el estrés de la cirugía.4950

El yodo radiactivo no suele ser eficaz en el tratamiento de los pacientes con TIA, porque la alta concentración de yoduro prevaleciente impide una captación tiroidea suficiente del radioisótopo.11 Además, esto puede dar lugar a una exacerbación inicial del estado hipertiroideo debido a la liberación de hormonas preformadas. Sin embargo, en áreas de deficiencia de yodo limítrofe, los pacientes con bocio difuso o nodular pueden tener una UAR normal o elevada a pesar de la presencia de TIA.40 Parece posible que el tiroides no se adapte normalmente al exceso de carga de yodo en estos individuos; presumiblemente estos pacientes pueden responder a la terapia con yodo radiactivo. La plasmaféresis se ha probado ocasionalmente, aunque no siempre con éxito, para mejorar la tirotoxicosis grave refractaria al tratamiento médico.5152

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