TEXT
Et taltegn (#) bruges med denne post, fordi dette syndrom repræsenterer en fænotype, der kan fremkaldes af mutation i mere end 1 mitokondriegen, f.eks., MTTK (590060), MTTL1 (590050), MTTH (590040), MTTS1 (590080), MTTS2 (590085), MTTF (590070). Funktioner af MERRF-syndromet er også blevet associeret med mutation i MTND5-genet (516005).
Kliniske træk
Fukuhara et al. (1980) gav en tidlig rapport om myoklonisk epilepsi associeret med ragged-red fibers (MERRF). For detaljerede kliniske træk, se MOLECULAR GENETICS
Arvelighed
Rosing et al. (1985) beskrev en omfattende familie, hvor mange medlemmer viste denne kombination af abnormiteter, som går under den akronymiske betegnelse MERRF syndrom. Autosomal dominant, autosomal recessiv og X-bunden arvelighed kunne udelukkes. Variabilitet i udtrykket og variable karakteristika ved arven var i overensstemmelse med en mutation i mitokondrie-DNA. Det kliniske spektrum blev anset for at være foreneligt med proportionalitetsmodellen for mutant- og wildtype mtDNA’er. Serumniveauerne af pyruvat eller pyruvat og laktat var forhøjede.
Selv om den genetiske defekt overføres gennem den maternelle slægt, varierer den kliniske fænotype meget inden for en stamtavle, hvilket er i overensstemmelse med en heteroplasmatisk population af mtDNA’er, hvoraf nogle er wildtype og andre mutant. I skeletmuskulaturen er den biokemiske defekt ofte segmental (Matsuoka et al., 1991), hvilket tyder på en ikke tilfældig fordeling af mutant- og wildtype mtDNA’er inden for en muskelcelle.
Molekylær genetik
En specifik mutation i mitokondrie-DNA blev først påvist af Shoffner et al. (1990) (MTTK, 590060.0001). A-to-G-mutationen på nukleotid 8344 tegner sig for 80 til 90 % af MERRF-tilfældene (Shoffner og Wallace, 1992). Biokemisk set medfører mutationen flere mangler i enzymkomplekserne i respirationskæden, hvor NADH-CoQ reduktase (kompleks I) i cytokrom c oxidase (COX) (kompleks IV) er mest fremtrædende, hvilket er i overensstemmelse med en defekt i oversættelsen af alle mtDNA-kodede gener (Wallace et al., 1988; Bindoff et al., 1991). Chomyn et al. (1991) viste, at overførsel af mtDNA’er, der bærer mutationen, til humane cellelinjer, der mangler deres eget mitokondrie-DNA, resulterede i en alvorlig defekt i den mitokondrielle translation i modtagercellerne, uafhængigt af nuklear baggrund, hvilket antyder, at tRNA-mutationen i sig selv er tilstrækkelig til at forårsage sygdommen.
Holme et al. (1993) rapporterede om en kvinde med multiple symmetriske lipomer (MSL; se 151800) i hals- og skulderområdet, der var forbundet med en heteroplasmisk c.8344A-G mutation i MTTK-genet (590060.0001). Hendes søn, som også var bærer af mutationen, havde MERRF-syndrom; moderen havde ingen tegn på MERRF-syndrom. Fraktionen af mutant mtDNA hos kvinden varierede mellem 62 % og 80 % i dyrkede hudfibroblaster, lymfocytter, normalt fedtvæv og muskler, hvorimod fraktionen af mutant mtDNA i lipomerne varierede fra 90 til 94 %. En ultrastrukturel undersøgelse af lipomerne afslørede talrige mitokondrier og elektrontætte inklusioner i nogle adipocytter. Holme et al. (1993) konkluderede, at mutationen enten direkte eller indirekte kan forstyrre modningsprocessen i adipocytterne og dermed øge risikoen for lipomdannelse.
I flere berørte medlemmer af 3-generations sardinske slægtninge med et moderligt nedarvet syndrom, der er karakteriseret ved træk af både MERRF og MELAS (540000), identificerede Zeviani et al. (1993) en mutation i MTTK-genet (590060.0002). Den relative mængde af muteret mtDNA i musklerne korrelerede med sværhedsgraden af den kliniske præsentation. De kliniske træk omfattede myoklonisk epilepsi, neural døvhed, ataksi og slagtilfælde-lignende episoder.
I en mor og en datter med MERFF/MELAS-overlapningssyndrom identificerede Nakamura et al. (1995) en heteroplasmatisk mutation i MTTS1-genet (590080.0001). Forsøgspersonen i deres undersøgelse var en mentalt retarderet 26-årig kvinde, som havde haft epileptiske anfald siden 15-årsalderen. I en alder af 20 år udviklede der sig tydelige symptomer på MERRF-syndromet, herunder myokloniske anfald, generaliserede tonisk-kloniske anfald og paroxysmisk høreforstyrrelse. Hun viste også mental forværring, muskelatrofi, svaghed og truncal ataksi. Laktatniveauet i både blod og cerebrospinalvæske var forhøjet. CT-scanning af hjernen viste cerebral atrofi og bilateral forkalkning af de basale ganglier. Muskelbiopsier viste mange flossede røde fibre og unormale mitokondrier med koncentriske cristae. Moderen var en 55-årig kvinde, som havde haft myokloniske ryk i armene og generaliserede anfald siden 37-årsalderen. I en alder af 47 år var hun moderat dement. Muskelsvaghed og ataksi var ikke tydelige. CT-scanning af hjernen afslørede forkalkning af de basale ganglier og bilateral atrofi af occipitallappen. I en alder af 55 år udviklede hun blindhed efter en episode af generaliseret krampeanfald, og derefter var hun sengeliggende og alvorligt dement; fænotypen tydede på slagtilfælde-lignende episoder i overensstemmelse med MELAS-syndromet.
Melone et al. (2004) rapporterede om en 20-årig mand, der oplevede pludselig migræneagtig hovedpine og opkastning, efterfulgt af venstre hemiparese og lateral homonym hemianopi. Der opstod også kramper. Det kliniske billede var i overensstemmelse med MELAS-syndromet. I en alder af 25 år udviklede han myoklonus og ataksi, hvilket tyder på udvikling til MERRF-syndromet. Hans mor havde vist lignende slagtilfælde-lignende episoder og var død i en alder af 36 år. Muskelbiopsi af proband viste unormal mitokondriel proliferation og COX-negative fibre. Ved genetisk analyse blev der identificeret en heteroplasmisk mutation i MTTH-genet (590040.0003).
Mancuso et al. (2004) rapporterede om en italiensk kvinde med MERRF-syndrom, som fik panikanfald i en alder af 11 år. I tyverne udviklede hun migræne og progressiv limb myoklonus. I trediverne havde hun træningsintolerance, tab af balance og hukommelsesproblemer, og senere udviklede hun bilateralt sensorineuralt høretab og milde kognitive underskud. Andre træk var kort statur, pes cavus, ataksi og let oftalmoparesis. Skeletmuskelbiopsi viste flere COX-negative fibre og flossede røde fibre. Ved genetisk analyse blev der identificeret en heteroplasmisk mutation i MTTF-genet (590070.0002).
Blakely et al. (2009) rapporterede om en kvinde, der udviklede myokloniske ryk og generaliserede anfald i en alder af 27 år, akut bilateralt sensorineuralt høretab i en alder af 37 år, gennemgik en bilateral kataraktoperation i en alder af 39 år og viste progressivt tab af balance og armsvaghed i en alder af 47 år. Fysisk undersøgelse i en alder af 49 år viste nogle retinale pigmentforandringer, dysartri, proximal muskelsvaghed og cerebellar ataksi. Skeletmuskelbiopsi viste COX-mangel og flossede røde fibre, hvilket var i overensstemmelse med mitokondriel ophobning. Ved genetisk analyse blev der identificeret en heteroplasmisk mutation i MTTP-genet (590075.0003). Mutationen segregerede med cytokrom c oxidase-aktivitet i enkelte muskelfibre.