Über Neurotrophine:
Während der Nervenentwicklung helfen Neurotrophine den Nervenzellen zu entscheiden, ob sie leben oder sterben werden. Neurotrophine sind kleine Proteine, die im Nervensystem in extrem niedrigen Konzentrationen ausgeschieden werden. Niedrige Konzentrationen eines Neurotrophins sind erforderlich, um Nervenzellen am Leben zu erhalten. In einigen Fällen kann das Vorhandensein eines Neurotrophins jedoch auch das Gegenteil bewirken und den Zelltod auslösen. Während der Entwicklung des Nervensystems werden unerwünschte Nervenzellen durch den Gehalt an Neurotrophinen kontrolliert. Später regen Neurotrophine das Wachstum neuer Dendriten an und bewirken, dass unerwünschte Dendriten aus überfüllten Bereichen absterben.
Neurotrophine sind Proteine mit eng verwandten Strukturen, von denen bekannt ist, dass sie das Überleben verschiedener Klassen von embryonalen Neuronen unterstützen. Neurotrophine ist ein Oberbegriff, der eine Reihe von neurotrophen Faktoren beschreibt, die die neuronale Differenzierung fördern, die Proliferation induzieren, die synaptischen Funktionen beeinflussen und das Überleben von Neuronen fördern, die normalerweise dazu bestimmt sind, während verschiedener Phasen der Entwicklung des zentralen und peripheren Nervensystems abzusterben.
Neurotrophine (neurotrophe Faktoren) sind Proteine, die das Überleben von Neuronen induzieren und im Blutstrom zu finden sind. Neurotrophine sind in der Lage, bestimmten Zellen zu signalisieren, zu überleben, sich zu differenzieren oder zu wachsen. Neurotrophine werden von den Zielgeweben ausgeschüttet und verhindern, dass die Neuronen den programmierten Zelltod einleiten, so dass die Neuronen überleben können. Neurotrophine induzieren die Differenzierung von Vorläuferzellen zu Neuronen.
Wachstumsfaktoren wie basic-FGF oder LIF werden aufgrund ihrer trophischen Aktivitäten auf eine Reihe von Neuronen häufig ebenfalls zur Gruppe der Neurotrophine gezählt.
BDNF, NGF und NT-3 werden als die NGF-Proteinfamilie bezeichnet, da NGF das Gründungsmitglied dieser Proteinfamilie ist. Das multifunktionale Protein Pan-Neurotrophin-1 (PNT-1) aktiviert effizient alle Trk-Rezeptoren und weist mehrere neurotrophe Eigenschaften auf.
Ein weiterer neuronaler Überlebensfaktor ist NSE (neuronenspezifische Enolase). Andere Faktoren mit neurotrophen Aktivitäten, die normalerweise nicht als Neurotrophine klassifiziert werden und oft ein breiteres Spektrum an Funktionen besitzen, sind EGF, HBNF (heparinbindender neuritfördernder Faktor), IGF-2, acidic-FGF und FGF-basic, PDGF, NSE (neuronenspezifische Enolase) und Activin-A.
Die exogene Verabreichung der neurotrophen Faktoren BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) oder NT-3 (Neurotrophin-3) fördert die Funktion, die Sprossung und das Nachwachsen von 5-HT-haltigen Neuronen im Gehirn erwachsener Ratten. Infusionen von BDNF in den dorsalen Nukleus haben eine antidepressive Wirkung. Umweltstressoren wie Immobilisierung lösen Depressionen aus und verringern die BDNF-mRNA. Antidepressiva erhöhen die BDNF-mRNA im Gehirn über 5-HT2A- und Beta-Adrenozeptor-Subtypen und verhindern die stressbedingte Abnahme der BDNF-mRNA. Die Behandlung von Depressionen könnte durch eine Erhöhung der körpereigenen BDNF- oder NT-3-Spiegel im Gehirn wirken, was wiederum das Wachstum und die Funktion monoaminhaltiger Neuronen fördern könnte. Medikamente, die selektiv die Produktion von Neurotrophinen stimulieren, könnten eine neue Generation von Antidepressiva darstellen.
Je nach ihrer Bioaktivität unterscheidet man zwischen Neurite promoting factor (NPF) & Neuronal differentiation factor. Neurite Promoting Factor (NPF) fördern nicht das neuronale Überleben oder das allgemeine Wachstum, sondern sind erforderlich, um das Auswachsen von axonalen oder dendritischen Prozessen zu induzieren. Zu den NPF-Aktivitäten gehören NGF, S100, GMF-beta (Glia-Reifungsfaktor), Proteoglykane, Merosin, Fibronektin, Kollagene, Zelladhäsionsmoleküle, &Laminin.
Neuronale Differenzierungsfaktoren beeinflussen Transmitterphänotypen, ohne das neuronale Überleben zu beeinflussen. Mitglieder einer neurotrophen Genfamilie sind an der Entwicklung des adulten Nervensystems beteiligt, wie In-vitro-Tests mit rekombinanten neurotrophen Faktoren und die Verteilung ihrer mRNAs und Proteine zeigen.
80% der Neuronen im Nervensystem durchlaufen während der normalen Wirbelsäulenentwicklung den Zelltod, um eine ausreichende Anzahl von Neuronen zu gewährleisten, die eine angemessene Innervationsdichte mit Effektororganen oder anderen Neuronenpopulationen herstellen.
Neuronen vom programmierten Tod zu verschonen, beeinflusst die Entwicklung. Neurotrophine unterstützen das neuronale Überleben bis zum Zeitpunkt des natürlich auftretenden Zelltods und werden dann unwirksam. Dieser Mechanismus beinhaltet einen Wechsel des Neurotrophinrezeptortyps, der von der Nervenzelle exprimiert wird. Andere Neurotrophine haben tiefgreifende Auswirkungen auf neuronale Vorläuferzellen und können die Zahl der Neuronen in einer Population erhöhen, die für einen bestimmten Phänotyp bestimmt sind. Neurotrophine beeinflussen die elektrische Synapsenaktivität, was die Expression von Neurotrophin-Genen erhöht.
Transgene Mäuse, die Null-Mutationen verschiedener Gene tragen, die für Neurotrophine oder ihre Rezeptoren kodieren, zeigten ein breites Spektrum von Aktivitäten der Neurotrophine im Nervensystem. Studien und Untersuchungen der Neurotrophin-Rezeptoren werden dazu beitragen, die Rolle der Neurotrophine im reifen zentralen Nervensystem zu definieren. Es ist bereits klar, dass die Entwicklung, Aufrechterhaltung und Plastizität des Nervensystems eine sorgfältige räumliche und zeitliche Kontrolle der Expression mehrerer Neurotrophine, ihrer Rezeptoren und anderer Faktoren beinhaltet.
Neurotrophine sind von potenziellem klinischem Interesse, da sie die funktionellen Aktivitäten und das Überleben verschiedener neuronaler Populationen im peripheren und zentralen Nervensystem beeinflussen. Neurotrophine werden derzeit als therapeutische Wirkstoffe für die Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen und Nervenverletzungen entweder einzeln oder in Kombination mit anderen trophischen Faktoren untersucht.
Eine Reihe von Krankheiten, wie die Alzheimer-Krankheit, Schlaganfall und Krebs, können Nervenschäden zum Teil durch die Fehlfunktion von Neurotrophinen verursachen. Die derzeitigen therapeutischen Strategien zielen darauf ab, diese Krankheiten mit Hilfe neurotropher Faktoren zu bekämpfen, um den Verlust der Nervenfunktion zu unterstützen und zu kontrollieren. Leider halten Neurotrophine, wenn sie in den Körper injiziert werden, nicht sehr lange im Körper und haben erhebliche Nebenwirkungen. Heute suchen die Forscher nach Medikamenten, die den Zellen vorgaukeln, dass sie Signale von Neurotrophinen erhalten.