TEXT
Tässä merkinnässä käytetään numeromerkkiä (#), koska tämä oireyhtymä edustaa fenotyyppiä, joka voi syntyä mutaation seurauksena useammassa kuin yhdessä mitokondriogeenissä, esim, MTTK (590060), MTTL1 (590050), MTTH (590040), MTTS1 (590080), MTTS2 (590085), MTTF (590070). MERRF-oireyhtymän piirteet on yhdistetty myös MTND5-geenin mutaatioon (516005).
Kliiniset piirteet
Fukuhara ym. (1980) toimittivat varhaisen raportin myokloonisesta epilepsiasta, johon liittyy räsypunaisia kuituja (MERRF). Yksityiskohtaiset kliiniset piirteet, katso MOLEKULAARINEN GENETIIKKA
Perinnöllisyys
Rosing ym. (1985) kuvasivat laajan suvun, jonka monilla jäsenillä esiintyi tämä poikkeavuuksien yhdistelmä, joka kulkee akronyymisellä nimityksellä MERRF-oireyhtymä. Autosomaalinen dominoiva, autosomaalinen resessiivinen ja X-sidonnainen periytyminen voitiin sulkea pois. Ilmentymisen vaihtelevuus ja periytymisen vaihtelevat piirteet olivat sopusoinnussa mitokondriaalisen DNA:n mutaation kanssa. Kliinisen spektrin katsottiin olevan yhteensopiva mutaation ja villityyppisen mtDNA:n suhteellisuusmallin kanssa. Seerumin pyruvaatti- tai pyruvaatti- ja laktaattipitoisuudet olivat koholla.
Vaikka geneettinen vika periytyy äidin suvun kautta, kliininen fenotyyppi vaihtelee suuresti sukutaulun sisällä, mikä on johdonmukaista mtDNA:n heteroplasmisen populaation kanssa, josta osa on villityyppistä ja osa mutanttia. Luustolihaksessa biokemiallinen vika on usein segmentaalinen (Matsuoka ym., 1991), mikä viittaa mutanttien ja villityyppisten mtDNA:iden ei-sattumanvaraiseen jakautumiseen lihassolun sisällä.
Molekyyligenetiikka
Spesifisen mutaation mitokondrioiden DNA:ssa osoittivat ensimmäisen kerran Shoffner ym. (1990) (MTTK, 590060.0001). A-G-mutaatio nukleotidissa 8344 aiheuttaa 80-90 prosenttia MERRF-tapauksista (Shoffner ja Wallace, 1992). Biokemiallisesti mutaatio aiheuttaa useita puutoksia hengitysketjun entsyymikomplekseissa, joista merkittävimmät koskevat NADH-CoQ-reduktaasia (kompleksi I) ja sytokromi-c-oksidaasia (COX) (kompleksi IV), mikä on yhdenmukaista kaikkien mtDNA:n koodaamien geenien translaatiovian kanssa (Wallace ym., 1988; Bindoff ym., 1991). Chomyn ym. (1991) osoittivat, että mutaatiota kantavien mtDNA:iden siirto ihmisen solulinjoihin, joista puuttuu oma mitokondrion DNA, johti vakavaan mitokondrion translaatiovirheeseen vastaanottajasoluissa ydintaustasta riippumatta, mikä viittaa siihen, että tRNA-mutaatio itsessään riittää aiheuttamaan taudin.
Holme ym. (1993) raportoivat naisesta, jolla oli useita symmetrisiä lipoomia (MSL; ks. 151800) kaulan ja olkapään alueella ja johon liittyi heteroplasminen c.8344A-G-mutaatio MTTK-geenissä (590060.0001). Hänen pojallaan, joka myös kantoi mutaatiota, oli MERRF-oireyhtymä; äidillä ei ollut merkkejä MERRF-oireyhtymästä. Naisen mutanttisen mtDNA:n osuus vaihteli 62 prosentista 80 prosenttiin viljellyissä ihon fibroblasteissa, lymfosyyteissä, normaalissa rasvakudoksessa ja lihaksessa, kun taas lipoomien mutanttisen mtDNA:n osuus vaihteli 90 prosentista 94 prosenttiin. Lipoomien ultrastruktuuritutkimus paljasti lukuisia mitokondrioita ja elektronitiheitä sulkeumia joissakin rasvasoluissa. Holme ym. (1993) päättelivät, että mutaatio voi joko suoraan tai epäsuorasti häiritä rasvasolujen kypsymisprosessia, mikä lisää lipoomien muodostumisen riskiä.
Zeviani ym. (1993) tunnistivat MTTK-geenin (590060.0002) mutaation useissa sairastuneissa 3-sukupolvisen sardinialaisen sukulinjan jäsenissä, joilla on äidiltä periytyvä oireyhtymä, jolle on ominaista sekä MERRF:n että MELAS:n (540000) piirteitä. Mutaatioiden mtDNA:n suhteellinen määrä lihaksessa korreloi kliinisen oireen vakavuuden kanssa. Kliinisiin piirteisiin kuuluivat myokloninen epilepsia, neuraalinen kuurous, ataksia ja aivohalvauksen kaltaiset kohtaukset.
Äidillä ja tyttärellä, joilla oli MERFF/MELAS-ylitysoireyhtymä, Nakamura ym. (1995) tunnistivat heteroplasmisen mutaation MTTS1-geenissä (590080.0001). Heidän tutkimuksensa koehenkilö oli kehitysvammainen 26-vuotias nainen, jolla oli ollut epileptisiä kohtauksia 15-vuotiaasta lähtien. 20 vuoden iässä kehittyi selkeitä MERRF-oireyhtymän oireita, joihin kuuluivat myokloniset kohtaukset, yleistyneet toonis-klooniset kohtaukset ja paroksismaalinen kuulohäiriö. Hänellä ilmeni myös psyykkistä heikkenemistä, lihasten surkastumisheikkoutta ja trunkaalista ataksiaa. Sekä veren että aivo-selkäydinnesteen laktaattipitoisuudet olivat koholla. Aivojen tietokonetomografiassa todettiin aivojen surkastumista ja molemminpuolista kalkkeutumista tyvitumakkeissa. Lihasbiopsioissa todettiin paljon räsypunaisia kuituja ja epänormaaleja mitokondrioita, joissa oli keskittyneitä cristaeja. Äiti oli 55-vuotias nainen, jolla oli ollut käsien myoklonisia nykäyksiä ja yleistyneitä kohtauksia 37 vuoden iästä lähtien. Hän oli 47-vuotiaana lievästi dementoitunut. Lihasheikkoutta ja ataksiaa ei ollut havaittavissa. Aivojen tietokonetomografiassa todettiin basaaliganglioiden kalkkeutumista ja molemminpuolinen takaraivolohkon atrofia. 55-vuotiaana hän sokeutui yleistyneen kouristuskohtauksen jälkeen, minkä jälkeen hän oli vuodepotilaana ja vaikeasti dementoitunut; fenotyyppi viittasi aivohalvauksen kaltaisiin kohtauksiin, jotka sopivat MELAS-oireyhtymään.
Melone ym. (2004) raportoivat 20-vuotiaasta miehestä, joka koki äkillisen migreenipäänsäryn ja oksentelun, jota seurasi vasemmanpuoleinen hemipareesi ja lateraalinen homonyymi hemianopia. Kohtauksia esiintyi myös. Kliininen kuva vastasi MELAS-oireyhtymää. Hänelle kehittyi 25 vuoden iässä myoklonus ja ataksia, mikä viittaa MERRF-oireyhtymän etenemiseen. Hänen äidillään oli ollut samanlaisia aivohalvauksen kaltaisia kohtauksia, ja hän oli kuollut 36-vuotiaana. Koehenkilön lihasbiopsiassa todettiin epänormaalia mitokondrioiden proliferaatiota ja COX-negatiivisia kuituja. Geneettisessä analyysissä todettiin heteroplasminen mutaatio MTTH-geenissä (590040.0003).
Mancuso ym. (2004) raportoivat italialaisesta naisesta, jolla oli MERRF-oireyhtymä ja joka sai paniikkikohtauksia 11-vuotiaana. Kaksikymppisenä hänelle kehittyi migreeni ja etenevä raajojen myoklonus. Kolmekymppisenä hänellä oli liikunta-intoleranssia, tasapainohäiriöitä ja muistiongelmia, ja myöhemmin hänelle kehittyi molemminpuolinen sensorineuraalinen kuulonalenema ja lieviä kognitiivisia puutteita. Muita piirteitä olivat lyhytkasvuisuus, pes cavus, ataksia ja lievä oftalmopareesi. Luurankolihaksen biopsia osoitti useita COX-negatiivisia kuituja ja punaisia rosoisia kuituja. Geneettisessä analyysissä todettiin heteroplasminen mutaatio MTTF-geenissä (590070.0002).
Blakely ym. (2009) raportoivat naisesta, jolle kehittyi myoklonisia nykäyksiä ja yleistyneet kouristuskohtaukset 27 vuoden iässä, akuutti molemminpuolinen sensorineuraalinen kuulonalenema 37 vuoden iässä, hänelle tehtiin molemminpuolinen kaihileikkaus 39 vuoden iässä ja hänellä ilmeni etenevää tasapainon menetystä ja käsien heikkoutta 47 vuoden iässä. Fyysisessä tutkimuksessa 49-vuotiaana todettiin joitakin verkkokalvon pigmenttimuutoksia, dysartriaa, proksimaalista lihasheikkoutta ja pikkuaivojen ataksiaa. Luurankolihaksen biopsia osoitti COX:n puutosta ja punaisia räsyneitä kuituja, jotka sopivat mitokondrioiden kertymiseen. Geneettisessä analyysissä todettiin heteroplasminen mutaatio MTTP-geenissä (590075.0003). Mutaatio erottui sytokromi c -oksidaasiaktiivisuuden kanssa yksittäisissä lihassyissä.