Entrée OMIM – # 545000 – ÉPILÉPIE MYOCLONIQUE ASSOCIÉE À DES FIBRES ROUGES ; MERRF

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Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée car ce syndrome représente un phénotype qui peut être produit par une mutation dans plus d’un gène mitochondrial, par exemple, MTTK (590060), MTTL1 (590050), MTTH (590040), MTTS1 (590080), MTTS2 (590085), MTTF (590070). Les caractéristiques du syndrome MERRF ont également été associées à une mutation du gène MTND5 (516005).

Fukuhara et al. (1980) ont fourni un rapport précoce de l’épilepsie myoclonique associée à des fibres rouges déchiquetées (MERRF). Pour des caractéristiques cliniques détaillées, voir GÉNÉTIQUE MOLECULAIRE

Rosing et al. (1985) ont décrit une famille étendue dans laquelle de nombreux membres présentaient cette combinaison d’anomalies qui porte la désignation acronyme de syndrome MERRF. Une hérédité autosomique dominante, autosomique récessive et liée au chromosome X a pu être exclue. La variabilité de l’expression et les caractéristiques variables de l’hérédité étaient compatibles avec une mutation de l’ADN mitochondrial. Le spectre clinique a été jugé compatible avec le modèle de proportionnalité des ADNmt mutants et sauvages. Les taux sériques de pyruvate ou de pyruvate et de lactate étaient élevés.

Bien que le défaut génétique soit transmis par la lignée maternelle, le phénotype clinique varie fortement au sein d’un pedigree, ce qui est cohérent avec une population hétéroplasmique d’ADNmt, dont certains sont de type sauvage et d’autres mutants. Dans le muscle squelettique, le défaut biochimique est souvent segmentaire (Matsuoka et al., 1991), suggérant une distribution non aléatoire des ADNmt mutants et sauvages dans une cellule musculaire.

Une mutation spécifique de l’ADN mitochondrial a été mise en évidence pour la première fois par Shoffner et al. (1990) (MTTK, 590060.0001). La mutation de A à G au nucléotide 8344 représente 80 à 90 % des cas de MERRF (Shoffner et Wallace, 1992). Sur le plan biochimique, la mutation produit de multiples déficiences dans les complexes enzymatiques de la chaîne respiratoire, impliquant principalement la NADH-CoQ réductase (complexe I) dans la cytochrome c oxydase (COX) (complexe IV), ce qui correspond à un défaut de traduction de tous les gènes codés par l’ADNmt (Wallace et al., 1988 ; Bindoff et al., 1991). Chomyn et al. (1991) ont montré que le transfert d’ADNmt portant la mutation à des lignées cellulaires humaines dépourvues de leur propre ADN mitochondrial entraînait un grave défaut de traduction mitochondriale dans les cellules réceptrices, indépendamment du fond nucléaire, ce qui implique que la mutation de l’ARNt elle-même est suffisante pour provoquer la maladie.

Holme et al. (1993) ont rapporté le cas d’une femme présentant des lipomes symétriques multiples (MSL ; voir 151800) dans la région du cou et des épaules, associés à une mutation hétéroplasmique c.8344A-G dans le gène MTTK (590060.0001). Son fils, qui était également porteur de la mutation, présentait le syndrome de MERRF ; la mère ne présentait aucun signe du syndrome de MERRF. La fraction d’ADNmt mutant chez la femme variait entre 62 % et 80 % dans les fibroblastes cutanés cultivés, les lymphocytes, le tissu adipeux normal et les muscles, tandis que la fraction d’ADNmt mutant dans les lipomes variait de 90 à 94 %. L’examen ultrastructural des lipomes a révélé de nombreuses mitochondries et des inclusions denses en électrons dans certains adipocytes. Holme et al. (1993) ont conclu que la mutation peut perturber directement ou indirectement le processus de maturation des adipocytes, augmentant ainsi le risque de formation de lipomes.

Dans plusieurs membres affectés d’une famille sarde de 3 générations présentant un syndrome hérité maternellement caractérisé par des caractéristiques à la fois de MERRF et de MELAS (540000), Zeviani et al. (1993) ont identifié une mutation dans le gène MTTK (590060.0002). La quantité relative d’ADNmt mutant dans le muscle était en corrélation avec la gravité de la présentation clinique. Les caractéristiques cliniques comprenaient une épilepsie myoclonique, une surdité neuronale, une ataxie et des épisodes ressemblant à des accidents vasculaires cérébraux.

Chez une mère et sa fille présentant un syndrome de chevauchement MERFF/MELAS, Nakamura et al. (1995) ont identifié une mutation hétéroplasmique dans le gène MTTS1 (590080.0001). Le proband de leur étude était une femme de 26 ans présentant un retard mental et des crises d’épilepsie depuis l’âge de 15 ans. À l’âge de 20 ans, des symptômes clairs du syndrome MERRF sont apparus, notamment des crises myocloniques, des crises tonico-cloniques généralisées et des troubles auditifs paroxystiques. Elle a également présenté une détérioration mentale, une faiblesse atrophique musculaire et une ataxie tronculaire. Les taux de lactate dans le sang et le liquide céphalorachidien étaient élevés. Le scanner cérébral a montré une atrophie cérébrale et une calcification bilatérale des ganglions de la base. Les biopsies musculaires ont montré de nombreuses fibres rouges déchiquetées et des mitochondries anormales avec des cristaux concentriques. La mère était une femme de 55 ans qui présentait des secousses myocloniques des bras et des crises généralisées depuis l’âge de 37 ans. À l’âge de 47 ans, elle était modérément démente. La faiblesse musculaire et l’ataxie n’étaient pas apparentes. Le scanner cérébral a révélé une calcification des ganglions de la base et une atrophie bilatérale du lobe occipital. À l’âge de 55 ans, elle a développé une cécité après un épisode de crise généralisée, et par la suite, elle était alitée et sévèrement démente ; le phénotype suggérait des épisodes de type AVC compatibles avec le syndrome MELAS.

Melone et al. (2004) ont rapporté un homme de 20 ans qui a présenté une céphalée migraineuse soudaine et des vomissements, suivis d’une hémiparésie gauche et d’une hémianopsie homonyme latérale. Des crises d’épilepsie sont également survenues. Le tableau clinique était cohérent avec le syndrome de MELAS. À l’âge de 25 ans, il a développé une myoclonie et une ataxie, suggérant une évolution vers le syndrome MERRF. Sa mère avait présenté des épisodes similaires d’attaque cérébrale et était décédée à l’âge de 36 ans. La biopsie musculaire du proband a montré une prolifération mitochondriale anormale et des fibres COX négatives. L’analyse génétique a identifié une mutation hétéroplasmique dans le gène MTTH (590040.0003).

Mancuso et al. (2004) ont rapporté le cas d’une femme italienne atteinte du syndrome MERRF qui a présenté des attaques de panique à l’âge de 11 ans. Dans sa vingtaine, elle a développé une migraine et une myoclonie progressive des membres. Dans la trentaine, elle a souffert d’une intolérance à l’exercice, d’une perte d’équilibre et de problèmes de mémoire, et a ensuite développé une perte auditive neurosensorielle bilatérale et de légers déficits cognitifs. Elle présentait également une petite taille, un pes cavus, une ataxie et une légère ophtalmoparésie. La biopsie des muscles squelettiques a montré de multiples fibres COX-négatives et des fibres rouges déchiquetées. L’analyse génétique a identifié une mutation hétéroplasmique dans le gène MTTF (590070.0002).

Blakely et al. (2009) ont rapporté le cas d’une femme qui a développé des secousses myocloniques et des crises généralisées à l’âge de 27 ans, une perte auditive neurosensorielle bilatérale aiguë à l’âge de 37 ans, a subi une chirurgie bilatérale de la cataracte à l’âge de 39 ans et a montré une perte progressive de l’équilibre et une faiblesse des bras à l’âge de 47 ans. L’examen physique effectué à l’âge de 49 ans a révélé des modifications pigmentaires de la rétine, une dysarthrie, une faiblesse musculaire proximale et une ataxie cérébelleuse. La biopsie des muscles squelettiques a révélé un déficit en COX et des fibres rouges déchiquetées, compatibles avec une accumulation mitochondriale. L’analyse génétique a identifié une mutation hétéroplasmique dans le gène MTTP (590075.0003). La mutation ségrégeait avec l’activité de la cytochrome c oxydase dans des fibres musculaires uniques.