Les moustiques porteurs du parasite mortel du paludisme volent à côté des humains depuis des milliers d’années, et la maladie apparaît dans des rapports documentés dès 2700 av. J.-C. Le paludisme continue de sévir chez les humains aujourd’hui, causant des centaines de milliers de décès chaque année.
Le paludisme est causé par le parasite Plasmodium, un organisme unicellulaire qui a plusieurs étapes de vie et nécessite plus d’un hôte pour sa survie. Cinq espèces de ce parasite provoquent des maladies chez l’homme : Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae et P. knowlelsi. Plasmodium falciparum est la souche la plus dangereuse pour l’homme et la cible de la plupart des recherches scientifiques actuelles. En 2002, les scientifiques ont réussi à séquencer le génome de P. falciparum, ce qui a permis aux chercheurs de faire de grands progrès pour mieux comprendre les moyens de le cibler.
Le nom paludisme vient de mal’aria, qui signifie « mauvais air » en italien. Avant le développement de la théorie des germes à la fin des années 1800, beaucoup de gens pensaient que la maladie était transmise par les miasmes, ou l’air contaminé. En 1897, le médecin britannique Ronald Ross a découvert que les moustiques étaient les vecteurs de la maladie. Les scientifiques ont ensuite constaté que seule la femelle du moustique anophèle transmet le parasite (les mâles ne se nourrissent pas de sang). Les femelles de 60 espèces différentes de moustiques anophèles peuvent servir de vecteurs du paludisme.
Plus de la moitié de la population mondiale vit dans des zones vulnérables au paludisme, avec des cas documentés dans plus de 109 pays et la mortalité la plus élevée (environ 89% de tous les décès) en Afrique. Le parasite infecte environ 220 millions de personnes chaque année. De plus, les enfants de moins de cinq ans, les femmes enceintes et les personnes atteintes du VIH/sida sont les plus exposés au risque de maladie grave et de décès.
La longue histoire du paludisme comprend de nombreuses tentatives historiques pour le vaincre. La quinine, une substance dérivée de l’écorce du quinquina, est connue pour son efficacité contre le paludisme depuis les années 1600. Après avoir compris le rôle des moustiques dans la transmission du paludisme, les scientifiques se sont concentrés sur la lutte contre les vecteurs. Ils ont émis l’hypothèse qu’en tuant le vecteur, ils pourraient interrompre le cycle de l’infection. C’est ainsi que le DDT et d’autres insecticides sont apparus au milieu des années 1900 et sont utilisés depuis lors. Les moustiquaires de lit destinées à protéger les personnes endormies des piqûres de moustiques constituent une autre forme de lutte antivectorielle qui est non seulement efficace, mais aussi extrêmement rentable. Enfin, la mise au point de plusieurs médicaments antipaludéens différents a changé la façon dont les voyageurs considèrent les pays où le paludisme est endémique et le risque associé aux voyages en général. En fait, et probablement grâce à toutes les mesures susmentionnées, les décès estimés dus au paludisme ont diminué de 13 %, passant de 755 000 en 2000 à 655 000 en 2010. Les cas de la maladie ont également diminué, bien que de manière moins spectaculaire, passant de 223 millions en 2000 à environ 216 millions en 2010.
Avec toutes ces évolutions, pourquoi le paludisme reste-t-il un problème ? L’émergence de la résistance aux médicaments et aux insecticides est une préoccupation majeure. Le parasite du paludisme survit depuis plus de 50 000 ans, et la sélection naturelle favorise les souches de l’organisme présentant des mutations qui les aident à échapper aux menaces. Aujourd’hui, nous voyons de plus en plus de parasites résistants aux médicaments et de moustiques résistants aux insecticides. Des efforts mondiaux sont en cours dans la prochaine ère de la prévention du paludisme : le développement de vaccins contre le paludisme qui ont le potentiel de sauver d’innombrables vies et qui pourraient finalement aider à éradiquer ce fléau historique.
Le cycle de vie du Plasmodium
Le paludisme ne ressemble à aucune maladie infectieuse pour laquelle nous avons déjà créé un vaccin réussi. La plus notable de ces différences est que le paludisme est transmis par un parasite qui passe par plusieurs stades de vie, dont chacun présente un défi unique pour les développeurs de vaccins. Les trois étapes du cycle de vie du Plasmodium peuvent être divisées en deux catégories distinctes : dans les deux premières, le parasite subit une reproduction asexuée dans le corps de l’hôte, et dans la troisième, il subit une reproduction sexuée dans l’intestin du moustique vecteur. Comme le parasite peut se reproduire à la fois asexuellement et sexuellement, il présente de nombreux avantages par rapport aux virus et aux bactéries contre lesquels nous nous vaccinons actuellement.
Les trois étapes du cycle de vie du Plasmodium sont (1) l’étape pré-érythrocytaire, plus connue sous le nom d’étape hépatique, ou l’étape avant que le parasite n’infecte les globules rouges humains, (2) l’étape érythrocytaire, ou l’étape sanguine lorsque le parasite infecte les globules rouges, et (3) l’étape sexuelle, l’étape où le parasite a été pris par un moustique et se reproduit sexuellement dans l’intestin du moustique.
Il est important de se rappeler que chaque stade de vie se produit dans une partie différente de l’humain ou du vecteur infecté. Premièrement, lorsqu’un moustique infecté par le Plasmodium pique un hôte humain, le parasite va directement dans le foie. Ensuite, une fois que le parasite a atteint sa maturité dans le foie, il passe dans la circulation sanguine et envahit les cellules sanguines. Enfin, lorsqu’il est prêt à infecter le prochain hôte, il sera aspiré par une autre femelle de moustique anophèle et se reproduira sexuellement dans l’intestin du moustique.
Avant de détailler comment un vaccin pourrait prévenir le paludisme, il est utile de revoir les étapes du cycle de vie du parasite. La première forme est connue sous le nom de sporozoïte (prononcé spore-o-zo-ite). Lorsqu’un moustique contenant le parasite du paludisme pique une personne, le parasite pénètre dans le corps de l’homme sous forme de sporozoïte. Une fois que le sporozoïte atteint le foie, il infecte rapidement les cellules du foie et passe par de multiples cycles de reproduction asexuée pour produire des mérozoïtes (prononcez mer-o-zo-ites). Tous ces développements constituent le stade pré-érythrocytaire du cycle de vie du parasite. Un sporozoïte peut se reproduire asexuellement pour former jusqu’à 40 000 mérozoïtes, un nombre suffisamment important pour défier sérieusement la capacité du système immunitaire à contrôler le parasite.
Le stade érythrocytaire est le stade suivant, qui se produit une fois que les mérozoïtes quittent les cellules du foie et entrent dans la circulation sanguine. Là, un mérozoïte infecte un globule rouge et commence à se reproduire asexuellement en libérant des centaines de nouveaux mérozoïtes. C’est à ce stade qu’un individu commence à présenter des symptômes tels que la fièvre périodique associée au paludisme. Les symptômes sont le résultat de l’éclatement des globules rouges, ce qui explique pourquoi les symptômes apparaissent souvent périodiquement – lorsque le parasite est à l’intérieur du globule rouge en train de se reproduire, la fièvre diminue et le patient semble s’améliorer, mais elle recommence lorsque les mérozoïtes sont libérés.
Au troisième stade, ou stade sexuel, quelques cellules sanguines infectées par les mérozoïtes cesseront de se reproduire asexuellement et deviendront au contraire des formes sexuelles des parasites – connues sous le nom de gamétocytes mâles et femelles (prononcez gam-eat-o-cytes). Au microscope, les gamétocytes de P. falciparum se distinguent par leur forme unique de banane. Lorsqu’un moustique anophèle pique un humain atteint de paludisme, il absorbe les gamétocytes avec le sang. Ces gamétocytes sont ensuite capables de se reproduire sexuellement dans l’intestin du moustique, en se transformant en cellules sexuelles matures ou gamètes, et en fusionnant finalement en remontant la paroi de l’intestin du moustique pour devenir un oocyste. L’oocyste grandit, se divise et finit par éclater et produire des milliers de sporozoïtes haploïdes, qui se déplaceront vers les glandes salivaires du moustique pour être injectés au prochain individu lors du prochain repas sanguin du moustique. (Si vous vous souvenez bien, le sporozoïte est la forme du parasite qui infecte le foie). Ainsi, le cycle de vie du parasite boucle la boucle, permettant à la malaria de continuer à se propager et à infecter les gens à travers le monde.
Un vaccin contre le paludisme : Une approche immunologique contre le parasite
Le cycle de vie compliqué du Plasmodium représente un défi pour le développement d’un vaccin contre le paludisme. Les chercheurs doivent déterminer quel stade de vie du parasite cibler, ou si le vaccin doit combiner des éléments qui ciblent plus d’un stade de vie. Cependant, des découvertes récentes nous permettent d’être optimistes quant à la possibilité d’un vaccin efficace contre le paludisme.
Le paludisme est un peu différent de beaucoup de maladies pour lesquelles nous vaccinons actuellement car il ne confère pas une immunité dite stérile. Cela signifie que si vous tombez malade à cause du paludisme et que vous vous rétablissez, vous pouvez être infecté à plusieurs reprises. Le fait que votre système immunitaire ait réagi au paludisme dans le passé n’empêchera pas une infection future. Cette situation est très différente de celle d’une maladie comme la rougeole : la plupart des personnes qui contractent la rougeole sont immunisées à vie contre les infections futures. En ce qui concerne le paludisme, il existe des preuves d’un certain degré d’immunité naturellement acquise – une personne qui a déjà eu le paludisme dans le passé peut encore l’attraper, mais il est probable que le cas sera moins grave. Dans de nombreux pays africains où le paludisme est courant, la plupart des personnes qui sont réinfectées par le paludisme ne présentent que des symptômes légers en raison de cette immunité acquise partielle. C’est également la raison pour laquelle le paludisme est si mortel pour les enfants de moins de cinq ans. Ces enfants n’ont encore acquis aucun niveau d’immunité contre le parasite, et ils sont beaucoup plus susceptibles de souffrir d’un cas grave pouvant entraîner des complications fatales. C’est d’ailleurs pour cette raison que les étrangers qui n’ont jamais fait l’expérience du paludisme doivent être très prudents – ils peuvent développer un cas très grave lors de leur première infection. Enfin, l’immunité partielle acquise naturellement ne dure pas longtemps. En effet, lorsqu’une personne a vécu toute sa vie en Afrique et qu’elle part ne serait-ce qu’un an, elle perd cette immunité partielle et redevient aussi vulnérable au paludisme que quelqu’un qui n’a jamais été infecté. Ainsi, une approche pour développer un vaccin contre le paludisme serait de comprendre le mécanisme de l’immunité partielle et de développer un vaccin basé sur ce principe.
Une autre piste qui a donné une direction aux chercheurs de vaccins contre le paludisme est le concept d’immunisation avec un parasite entier vivant atténué (affaibli) sous sa forme sporozoïte. Le soutien de cette idée est venu d’une étude de 1967 dans laquelle Nussenzweig et al. ont immunisé des souris avec des sporozoïtes de Plasmodium berghei (une forme non humaine de paludisme) atténués par rayonnement et ont vu que les souris étaient protégées lors d’un défi ultérieur avec des sporozoïtes infectieux.
Adaptant cette idée à l’homme en 2002, Hoffman et al. ont montré qu’ils pouvaient utiliser le rayonnement gamma pour atténuer les sporozoïtes à l’intérieur des moustiques anophèles infectés, et ainsi protéger presque complètement les humains. Des sujets humains ont été exposés à des piqûres de moustiques infectés, qui leur ont injecté les sporozoïtes irradiés. Les sporozoïtes ont pu se déplacer dans les cellules du foie, mais n’ont pas pu poursuivre leur maturation. Ces sporozoïtes affaiblis étaient encore capables de déclencher une réponse immunitaire chez l’hôte humain, mais comme ils ne pouvaient pas se développer au-delà du foie, l’hôte ne tombait pas malade. En conséquence, la prochaine fois qu’un moustique infecté prenait un repas de sang de la personne immunisée et lui injectait des sporozoïtes de Plasmodium, le système immunitaire reconnaissait la menace et éliminait le parasite avant qu’il ne provoque la maladie.
Cette approche d’irradiation avait deux défauts majeurs : elle n’était pas rentable et pas pratique à grande échelle. Néanmoins, elle a servi de preuve de principe, donnant aux scientifiques de l’espoir pour l’avenir et contribuant à stimuler un grand nombre de recherches dans ce domaine.
Recherche actuelle
Les scientifiques se sont appuyés sur ce qui a été appris dans l’étude de 2002 pour développer de nombreux vaccins potentiels contre le paludisme. Au lieu de tenter un vaccin vivant atténué, la plupart des scientifiques utilisent aujourd’hui des technologies pour isoler et délivrer des antigènes spécifiques dans un vaccin. Et comme le parasite a trois stades de vie différents, trois approches vaccinales distinctes sont à l’étude.
Les vaccins pré-érythrocytaires ciblent la phase infectieuse et visent soit à empêcher les sporozoïtes de pénétrer dans les cellules hépatiques, soit à détruire les cellules hépatiques infectées. Le défi le plus important pour un vaccin pré-érythrocytaire est le délai : les sporozoïtes atteignent le foie moins d’une heure après avoir été injectés par le moustique. Par conséquent, le système immunitaire dispose d’un temps limité pour éliminer le parasite. Bien que la plupart des vaccins pré-érythrocytaires potentiels en soient encore à la phase I ou II des essais, un vaccin est actuellement en phase III des essais et s’avère prometteur : le vaccin RTS,S. (Il convient de noter que les études de phase I évaluent l’efficacité du vaccin en fonction de l’âge et du sexe. (Notez que les études de phase I évaluent la sécurité, les essais de phase II évaluent la posologie et les essais de phase III évaluent l’efficacité globale. )
Afin de développer le vaccin RTS,S, les développeurs ont identifié la protéine qui était la plus responsable de la protection dans l’essai sur les sporozoïtes irradiés de 2002. Cet antigène est connu sous le nom de protéine circumsporozoïte, ou protéine CS. Bien que cet antigène soit protecteur, il n’est pas très immunogène en soi, ce qui signifie qu’il ne permet pas de stimuler une réponse immunitaire. Les scientifiques ont donc fusionné l’antigène de surface de l’hépatite B (l’antigène responsable de la protection dans le vaccin contre l’hépatite B) avec un antigène de la protéine CS. Afin de stimuler encore plus le système immunitaire, les scientifiques ont utilisé un composé appelé adjuvant qui renforce la réponse du système immunitaire à l’antigène. L’objectif est d’induire des niveaux élevés d’anticorps pour à la fois bloquer l’entrée des sporozoïtes dans les cellules du foie et marquer des cellules infectées spécifiques pour les détruire.
Le vaccin RTS,S a été testé dans des essais de phase III dans 11 pays africains différents. Ces essais ont connu quelques succès. Les premiers résultats, publiés en octobre 2011, ont montré que chez les enfants âgés de 5 à 17 mois, la vaccination avec RTS,S réduisait le risque de paludisme clinique et de paludisme grave de 56 % et 47 %, respectivement. Cependant, dans les résultats publiés en novembre 2012, le vaccin était moins efficace chez les nourrissons âgés de 6 à 12 semaines lors de la première vaccination. Dans ce groupe, la vaccination avec le RTS,S a entraîné une diminution d’un tiers des épisodes de paludisme clinique et grave. Les résultats finaux de l’essai, qui a suivi les jeunes enfants pendant environ trois ans, ont montré une réduction des cas de paludisme clinique de 26% pour les plus jeunes enfants à à 36% pour les enfants jusqu’à l’âge de 17 mois lors de la première vaccination. En juillet 2015, l’Agence européenne des médicaments a recommandé d’autoriser l’utilisation du vaccin chez les jeunes enfants en Afrique ; l’Organisation mondiale de la santé examine la recommandation relative au vaccin. Dans l’intervalle, un groupe consultatif de l’OMS a recommandé une mise en œuvre pilote du vaccin dans 3 à 5 pays d’Afrique subsaharienne. Le principal développeur du RTS,S, la Malaria Vaccine Initiative, une organisation à but non lucratif basée à Seattle, Washington, a l’espoir de développer un vaccin encore meilleur et efficace à 80% d’ici 2025.
Plusieurs autres vaccins pré-érythrocytaires sont en cours d’essai, mais aucun n’a montré la promesse ou le succès du RTS,S. Les scientifiques travaillent à l’amélioration de l’efficacité du vaccin RTS,S pour qu’il soit efficace à plus de 50% en employant la technologie prime boost, des adjuvants et l’optimisation des antigènes.
Les vaccins érythrocytaires, ou vaccins du stade sanguin, visent à stopper l’invasion rapide et la reproduction asexuée du parasite dans les globules rouges. Rappelons que le stade sanguin est le moment où les symptômes apparaissent et est aussi le plus destructeur pour le patient en raison de l’éclatement des globules rouges. En raison du nombre considérable de mérozoïtes produits au cours de cette phase – 40 000 mérozoïtes sont libérés pour chaque cellule hépatique infectée – un vaccin contre la phase sanguine ne peut viser qu’à réduire le nombre de mérozoïtes infectant les globules rouges plutôt que de bloquer complètement leur réplication. Actuellement, aucun vaccin au stade sanguin n’a eu le succès du vaccin RTS,S et la plupart sont encore en cours d’essais de phase I ou II.
Enfin, un autre type de vaccin cible le stade de la reproduction sexuelle qui se produit dans l’intestin du moustique. Cette approche est connue sous le nom de vaccin bloquant la transmission (TBV) car elle vise à tuer le vecteur, le moustique anophèle, afin d’arrêter la propagation du parasite. Il s’agit d’une approche indirecte du vaccin, car elle ne protège pas directement l’individu qui contracte le parasite, mais arrête plutôt la propagation continue.
Un vaccin candidat TBV est le Pfs25-EPA qui est en cours de développement par l’US National Institute of Allergy and Infectious Diseases Laboratory of Malaria Immunology and Virology et le Johns Hopkins University Center for Vaccine Research. L’idée de ce vaccin est que si le corps peut développer des anticorps contre l’antigène Pfs25, un moustique prenant un repas de sang absorbera certains de ces anticorps dans son estomac. Là, les anticorps rencontreront l’antigène, ce qui leur permettra d’interférer avec le développement et de tuer le parasite.
En définitive, de nombreux scientifiques pensent que la prochaine étape consiste à combiner plusieurs approches pour développer un vaccin contre le paludisme. Mais ces vaccins à étapes individuelles doivent montrer leur efficacité par eux-mêmes avant que les scientifiques puissent développer un vaccin combinant les approches. En outre, le principal défi auquel les scientifiques seront confrontés à l’avenir est qu’il n’existe pas de corrélats connus pour l’immunité, ce qui signifie qu’il n’y a pas d’autre méthode que des essais cliniques coûteux sur des humains pour démontrer l’efficacité d’un vaccin. Ainsi, bien que de grands progrès aient été réalisés, le développement d’un vaccin contre le paludisme continuera à être un effort coûteux et multidimensionnel.