Gastown var Vancouvers första stadsdel och är uppkallad efter ”Gassy” Jack Deighton, en sjöman, ångbåtskapten och bartender från Yorkshire som anlände 1867 för att öppna områdets första saloon. Han var berömd för sin vana att prata länge (eller ”gasa”) och området kring hans saloon kom att kallas ”Gassy’s town”, ett smeknamn som utvecklades till ”Gastown”. Staden blomstrade snart som platsen för Hastings Mill sågverk och hamn och blev snabbt ett allmänt centrum för handel och affärer vid Burrard Inlet samt en tuff och rolig tillflyktsort för timmermän och fiskare som inte arbetade och för besättningar och kaptener på de många segelfartygen som kom till Gastown eller Moodyville, på norra sidan av inloppet (som var en torr stad) för att lasta stockar och timmer. Canadian Pacific Railway slutade på pålar på stranden parallellt med Water Street 1886. Från och med detta blev området en kupa med lagerlokaler. Carrall Street var särskilt sumpig på grund av att det var låg mark mellan False Creek och Burrard Inlet. Broar övervann detta hinder, och den låga marken och stranden fylldes långsamt upp med sopor.
År 1886 införlivades staden som City of Vancouver. Den föll offer för den stora Vancouverbranden samma år och förlorade alla byggnader utom två, men området återuppbyggdes helt och hållet och fortsatte att blomstra. Hastings och Main var stadens traditionella centrum, och förstranden blev ett viktigt uppehållsområde med North och West Vancouver Ferries och Union Steamships som alla hade kajer där. Evans, Coleman, Evans, ett långvarigt handelsföretag, hade ett lager; Fleck Brothers och Koret distributörer hade också byggnader. Varuhus som Spencer’s, Hudson’s Bay Company warehouse, Woodward’s, Fairbanks Morse, Army and Navy stores och livsmedelsbutikerna Malkins och Kelly Douglas bedrev handel och hade sin bas där.
Gastown fick nytt liv som centrum för stadens grossistdistribution av råvaror fram till den stora depressionen på 1930-talet. Det var också centrum för stadens dryckesliv: det fanns 300 serveringsställen med tillstånd i det tolv kvarter långa området kring före detta Granville. Efter depressionen var Gastown en i stort sett bortglömd stadsdel i den större staden och förföll och förföll som en fortsättning på Skid Row-området med billiga ölserveringar, flumhotell och timmerhallar.
På 1960-talet blev medborgarna angelägna om att bevara Gastowns särpräglade och historiska arkitektur, som i likhet med de närbelägna Chinatown och Strathcona planerades att rivas för att bygga en stor motorväg in i stadens centrum. En kampanj som leddes av affärsmän och fastighetsägare, liksom av motkulturen och tillhörande politiska demonstranter, fick genomslag för att rädda Gastown. Henk F. Vanderhorst, en nederländsk invandrare som blev kanadensisk medborgare, öppnade Exposition Gallery, ett konstgalleri på Water Street som startade, blomstrade och uppmuntrade ett flöde av andra nystartade företag att blomstra i Gastown-kärnan. Hans inflytande på vitaliseringen av Gastown uppmärksammades 1976 genom att borgmästare Art Phillips tilldelade honom utmärkelsen ”The First Pioneer Citizen of Gastown” (den första pionjärmedborgaren i Gastown). ”En nyckel till staden”. Vanderhorsts insatser pressade delvis de civila, provinsiella och federala regeringarna att förklara Gastown som en historisk plats, vilket skyddar dess kulturarvsbyggnader än i dag.
Ett upplopp mellan hippies och polisen 1971 om marijuana har gått till legenden, händelsen har nu offentliggjorts på Woodwards-byggnaden, en återgång till det allvarligare upploppet på postkontoret 1938.
Gastown utsågs till en nationell historisk plats i Kanada 2009.