Nel 1979, Marshall fu nominato cancelliere in medicina al Royal Perth Hospital. Incontrò Robin Warren, un patologo interessato alla gastrite, durante il tirocinio di medicina interna al Royal Perth Hospital nel 1981. Insieme, la coppia ha studiato la presenza di batteri a spirale in associazione con la gastrite. Nel 1982, eseguirono la coltura iniziale di H. pylori e svilupparono la loro ipotesi relativa alla causa batterica dell’ulcera peptica e del cancro gastrico. È stato affermato che la teoria dell’H. pylori fu ridicolizzata da scienziati e medici affermati, che non credevano che nessun batterio potesse vivere nell’ambiente acido dello stomaco. Marshall ha dichiarato nel 1998 che “tutti erano contro di me, ma io sapevo di avere ragione”. D’altra parte, è stato anche sostenuto che i ricercatori medici hanno mostrato un giusto grado di scetticismo scientifico fino a quando l’ipotesi dell’H. pylori non ha potuto essere supportata da prove.
Nel 1982 Marshall e Warren hanno ottenuto un finanziamento per un anno di ricerca. I primi 30 campioni su 100 non mostrarono alcun supporto alla loro ipotesi. Tuttavia, si scoprì che i tecnici di laboratorio avevano buttato via le colture dopo 2 giorni. Questa era una pratica standard per i tamponi della gola dove altri organismi nella bocca rendevano le colture non utili dopo 2 giorni. A causa di altri lavori in ospedale, i tecnici di laboratorio non hanno avuto il tempo di buttare via immediatamente il 31° test il secondo giorno, e così è rimasto dal giovedì al lunedì. In questo campione hanno scoperto la presenza di H. pylori. Si scopre che l’H. pylori cresce più lentamente di 2 giorni, e anche che le colture dello stomaco non sono contaminate da altri organismi.
Nel 1983 hanno presentato i loro risultati finora alla Gastroenterological Society of Australia, ma i revisori hanno rifiutato il loro documento, valutandolo nel 10% inferiore di quelli ricevuti nel 1983.
Dopo tentativi falliti di infettare i maialini nel 1984, Marshall, dopo aver fatto un’endoscopia di base, bevve un brodo contenente H. pylori in coltura, aspettandosi di sviluppare, forse anni dopo, un’ulcera. Fu sorpreso quando, solo tre giorni dopo, sviluppò una vaga nausea e alitosi (a causa dell’acloridria, non c’era acido per uccidere i batteri nello stomaco, e i loro prodotti di scarto si manifestavano come alito cattivo), notato solo da sua madre. Nei giorni 5-8, ha sviluppato un vomito acloridrico (senza acido). L’ottavo giorno, ha ripetuto l’endoscopia, che ha mostrato un’infiammazione massiccia (gastrite), e una biopsia da cui è stato coltivato l’H. pylori, mostrando che aveva colonizzato lo stomaco. Il quattordicesimo giorno dopo l’ingestione, fu fatta una terza endoscopia e Marshall iniziò a prendere antibiotici. Marshall non sviluppò anticorpi contro l’H. pylori, suggerendo che l’immunità innata può talvolta sradicare l’infezione acuta da H. pylori. La malattia e la guarigione di Marshall, basata su una coltura di organismi estratti da un paziente, soddisfaceva i postulati di Koch per H. pylori e gastrite, ma non per l’ulcera peptica. Questo esperimento è stato pubblicato nel 1985 nel Medical Journal of Australia ed è tra gli articoli più citati della rivista.
Dopo il suo lavoro al Fremantle Hospital, Marshall ha fatto ricerca al Royal Perth Hospital (1985-86) e all’Università della Virginia, USA (1986-oggi), prima di tornare in Australia pur rimanendo nella facoltà dell’Università della Virginia. Ha tenuto una borsa di studio Burnet all’Università dell’Australia Occidentale (UWA) dal 1998 al 2003. Marshall continua la ricerca sull’H. pylori e dirige il laboratorio di ricerca sull’H. pylori all’UWA.
Nel 2007, Marshall ha accettato un incarico part-time alla Pennsylvania State University.
Nell’agosto 2020 Barry Marshall, insieme a Simon J. Thorpe, ha accettato una posizione nel comitato consultivo scientifico della Brainchip INC, una società di chip per computer.