Nel 2007, Gonzalez J ha riportato per la prima volta l’uso del trattamento bevacizumab per la necrosi cerebrale da radiazioni. Da allora, molti studi hanno confermato che bevacizumab è un trattamento efficace per la necrosi cerebrale da radiazioni. Tuttavia, la dimensione del campione nella maggior parte degli studi è stata piccola, e molti studi sono case report; di conseguenza, molte domande rimangono senza risposta. Qui, per fornire un riferimento per i ricercatori, rivediamo la letteratura sull’uso di bevacizumab per trattare la necrosi cerebrale da radiazioni e riassumere i meccanismi per, l’efficacia clinica di e le questioni attuali che affrontano il trattamento bevacizumab di necrosi cerebrale da radiazioni.
Meccanismi per il trattamento bevacizumab di necrosi cerebrale da radiazioni
Bevacizumab è usato per trattare la necrosi cerebrale da radiazioni in base ai meccanismi alla base della necrosi cerebrale da radiazioni. Tra le molte teorie sullo sviluppo della necrosi cerebrale da radiazioni, un meccanismo vascolare è ampiamente accettato. A causa del suo effetto sul tessuto vascolare intorno a un tumore, le radiazioni causano danni al tessuto vascolare seguiti da un disordine di diffusione dell’ossigeno tra il tessuto e i vasi e, successivamente, l’ipossia del tessuto, che innescano un aumento dell’espressione del fattore di ipossia-inducibile (HIF)-1α. Successivamente, l’ipossia del tessuto tumorale e l’elevata espressione di HIF-1α stimolano gli astrociti reattivi a secernere il fattore pro-angiogenico VEGF. Alti livelli di espressione di VEGF producono una neovascolarizzazione anormale, e i vasi formati mancano di una normale struttura vascolare ed esibiscono una struttura disordinata e fragile, nonché un’elevata permeabilità, che promuove l’essudazione nel tessuto circostante e lo sviluppo di edema cerebrale. L’alta pressione intracranica localizzata è causata dall’edema cerebrale, che, a sua volta, provoca ischemia localizzata e ipossia, con conseguente circolo vizioso di ipossia localizzata e, infine, sviluppo di necrosi cerebrale da radiazioni.
Un anticorpo monoclonale umano ricombinante, bevacizumab lega VEGF e impedisce VEGF di legare i suoi recettori (Flt-1 e KDR) sulla superficie delle cellule endoteliali, che svolge un ruolo nella potatura dei vasi sanguigni, regolando la permeabilità vascolare, riducendo l’edema cerebrale causato dalla necrosi cerebrale e trattare la necrosi cerebrale (Fig. 1). Inoltre, il trattamento della necrosi cerebrale con bevacizumab presenta alcuni vantaggi rispetto ad altri farmaci anti-angiogenici. In primo luogo, per una terapia anti-angiogenica efficace, i vasi sanguigni devono essere trattati con farmaci anti-angiogenici per un lungo periodo di tempo. La lunga emivita (circa tre settimane) del bevacizumab è ideale. In secondo luogo, il bevacizumab è comodo da somministrare, permette un intervallo di dosaggio relativamente lungo e non richiede un uso continuo.Pertanto, il bevacizumab è un farmaco mirato e vantaggioso per la necrosi cerebrale da radiazioni.
Meccanismi per il trattamento con bevacizumab della necrosi cerebrale da radiazioni
Tuttavia, il cambiamento patologico nel tessuto necrotico è irreversibile, e il tessuto cerebrale completamente necrotico non ha vasi sanguigni, il che elimina la terapia anti-angiogenetica. Durante il trattamento della necrosi cerebrale, bevacizumab mira ai vasi intorno alla zona necrotica e può solo alterare un edema cerebrale formato da nuovi vasi, non la necrosi. Pertanto, l’ischemia localizzata e l’ipossia rimangono invariate finché rimane la base patologica della necrosi. Dopo l’interruzione del bevacizumab, l’espressione di HIF-1α potrebbe aumentare di nuovo nel tessuto che circonda la necrosi, il che riformula il circolo vizioso e alla fine porta alla ricomparsa della necrosi cerebrale.
Efficacia del trattamento con bevacizumab per la necrosi cerebrale
2.1 Riassunto degli studi sul trattamento con bevacizumab della necrosi cerebrale
Nel 2007, Gonzalez J ha riportato per la prima volta l’efficacia del trattamento con bevacizumab per la necrosi cerebrale da radiazioni, che rimane uno studio importante nonostante la sua piccola dimensione del campione. Da allora, sono stati pubblicati più di una dozzina di studi sull’uso di bevacizumab per trattare la necrosi cerebrale. Tuttavia, gli studi clinici sulla necrosi cerebrale differiscono dagli studi sul trattamento del cancro perché la necrosi cerebrale è una reazione avversa e la sua incidenza dovrebbe essere ridotta al minimo nei trattamenti clinici. Di conseguenza, gli studi sulla necrosi cerebrale da radiazioni coinvolgono tipicamente un piccolo numero di casi. Oltre a diversi case report, solo circa 9 studi hanno incluso più di 5 casi (Tabella 1). Sulla base di questi studi, anche se una biopsia patologica è il gold standard per la diagnosi di necrosi cerebrale da radiazioni, la maggior parte dei casi sono diagnosticati sulla base di imaging perché ottenere una biopsia clinica è difficile. La dose di bevacizumab è tipicamente 5-10 mg/kg, q2-4w, e i pazienti ricevono almeno 2 dosi. Bevacizumab mostra una buona efficacia nel migliorare il punteggio KPS del paziente, i sintomi e la risonanza magnetica; inoltre, i suoi effetti collaterali sono lievi e gli effetti collaterali di grado 3 (o superiore) sono rari. Molti studi clinici hanno ulteriormente stabilito l’efficacia clinica dell’uso di bevacizumab per trattare la necrosi cerebrale da radiazioni, il che conferma un ruolo del bevacizumab nel trattamento della necrosi cerebrale da radiazioni. La maggior parte degli studi dimostra che bevacizumab mostra una buona efficacia a breve termine per la necrosi cerebrale da radiazioni; tuttavia, questi studi presentano i seguenti inconvenienti. Il trattamento con bevacizumab è stato iniziato immediatamente dopo una diagnosi di necrosi cerebrale da radiazioni senza indagare se il trattamento con bevacizumab della necrosi fosse necessario. ②Lo screening era insufficiente in alcuni casi, e le buone osservazioni erano impossibili a causa della breve sopravvivenza di alcuni pazienti. ③Gli studi presentano un breve periodo di follow-up e, nella maggior parte dei casi, solo cambiamenti a breve termine nella necrosi cerebrale da radiazioni; non sono stati osservati né sviluppo né cambiamenti nella progressione della necrosi cerebrale a lungo termine. ④Relativamente pochi studi hanno riportato la resistenza al bevacizumab. Quindi, l’efficacia a breve termine del trattamento con bevacizumab per la necrosi cerebrale da radiazioni è stata stabilita, ma il trattamento non è perfetto, soprattutto data la mancanza di osservazioni a lungo termine per la necrosi cerebrale da radiazioni dopo l’interruzione del bevacizumab.
Dopo l’interruzione del bevacizumab, la necrosi cerebrale potrebbe essere recidiva, e il cambiamento patologico del tessuto necrotico è irreversibile
Come detto sopra, il bevacizumab ha come obiettivo i vasi sanguigni intorno alla zona di necrosi, non la necrosi; quindi, in teoria, la ricorrenza della necrosi è inevitabile. Molti studi hanno segnalato la ricorrenza della necrosi cerebrale dopo l’interruzione del bevacizumab. Tuttavia, la recidiva di necrosi cerebrale dopo il trattamento non ha chiaramente attirato sufficiente attenzione perché quasi tutti gli studi si sono concentrati sull’efficacia del bevacizumab, e solo 1 case report si è concentrato sulla recidiva di necrosi cerebrale da radiazione. Jeyaretna DS ha fornito una spiegazione alternativa per 1 paziente con recidiva di necrosi cerebrale da radiazioni. Un paziente è stato trattato per necrosi cerebrale da radiazioni con bevacizumab a 5 mg/kg, q2w, per 4 cicli. Il paziente inizialmente ha mostrato il miglioramento significativo; tuttavia, una scansione di MRI ha effettuato 5 mesi dopo che il trattamento del bevacizumab ha cominciato ha mostrato la ricorrenza. La recidiva è stata considerata legata all’eccessiva potatura dei vasi causata dall’eccessivo trattamento con bevacizumab, aggravando così l’ischemia e l’ipossia nell’area originale di necrosi cerebrale ed esacerbando la necrosi del cervello. Nella nostra ricerca, 14 pazienti sono stati arruolati in questo studio per ricevere bevacizumab a 5 mg/kg, q3-4w, per almeno 3 cicli (3-10 cicli). Tra i 13 pazienti che hanno risposto al trattamento con bevacizumab, 10 pazienti hanno presentato recidiva di necrosi cerebrale da radiazioni dopo l’interruzione del bevacizumab (Tabella 1). I ricercatori hanno opinioni diverse sui meccanismi alla base della recidiva della necrosi cerebrale da radiazioni, e noi crediamo che i cambiamenti patologici dovuti alla necrosi siano irreversibili. Quindi, una volta che la necrosi si è sviluppata, nessun trattamento medico può rigenerare il tessuto cerebrale o far scomparire la necrosi. Inoltre, finché la base patologica per la necrosi rimane, nuovi vasi si formeranno reattivamente intorno all’area di necrosi, e poco può essere fatto per cambiare questo processo patologico.
In sintesi, gli effetti anti-angiogenici del bevacizumab sono la base del suo meccanismo d’azione. Bevacizumab riduce la permeabilità dei nuovi vasi e l’edema cerebrale, che allevia i sintomi della necrosi cerebrale, producendo un buon risultato clinico, affrontando i problemi del paziente e migliorando la qualità della vita. Tuttavia, data l’irreversibilità della necrosi cerebrale da radiazioni o la potatura eccessiva dei vasi intorno all’area di necrosi da parte di bevacizumab e, quindi, l’aggravamento dell’ischemia localizzata e dell’ipossia, sono necessarie ulteriori esplorazioni e attenzione per affrontare la recidiva della necrosi cerebrale da radiazioni dopo la sospensione del bevacizumab.
Problemi attuali nel trattamento con bevacizumab della necrosi cerebrale
Diagnosi della necrosi cerebrale da radiazioni: è una necrosi cerebrale da radiazioni?
La diagnosi patologica rimane il gold standard per diagnosticare la necrosi cerebrale da radiazioni; tuttavia, molti problemi pratici rimangono nella pratica clinica. In primo luogo, per la radioterapia stereotassica, molti tumori cerebrali sono vicini alla base del cranio o sono situati in importanti aree funzionali, che eliminano la resezione chirurgica così come la biopsia stereotassica e, quindi, una diagnosi patologica. In secondo luogo, pochi pazienti sono disposti a sottoporsi alla biopsia dopo la radioterapia stereotassica. In terzo luogo, una biopsia stereotassica può non fornire un quadro patologico completo del tessuto tumorale. Inoltre, è difficile chiedere ai pazienti con metastasi intracraniche multiple e che ricevono un trattamento palliativo di sottoporsi a una craniotomia per confermare una diagnosi se si sospetta una necrosi cerebrale, e, in tali pazienti, una craniotomia non è coerente con l’obiettivo del trattamento di prolungare la sopravvivenza e migliorare la qualità della vita. Quindi, anche se una diagnosi patologica è il gold standard per diagnosticare la necrosi cerebrale da radiazioni, è difficile da implementare nella pratica clinica. Quindi, una modalità di imaging completa è il metodo diagnostico più pratico e comune per la necrosi cerebrale da radiazioni nella pratica clinica. La maggior parte degli studi ha anche utilizzato diagnosi di imaging basate su condizioni reali nella pratica clinica. Tuttavia, in particolare, i cambiamenti di imaging della necrosi cerebrale devono essere monitorati regolarmente, e vari metodi di imaging dovrebbero essere utilizzati per confermare la necrosi cerebrale e differenziare la necrosi cerebrale dalla recidiva del tumore. Inoltre, una diagnosi patologica è ancora raccomandata (come applicabile) in singoli casi che sono difficili da diagnosticare. In secondo luogo, la necrosi cerebrale da radiazioni deve essere differenziata dalla pseudo-progressione dopo il trattamento. La pseudoprogressione si riferisce a un aumento dell’estensione del nuovo sviluppo o del miglioramento intorno al tumore cerebrale recentemente trattato. Questa immagine era inizialmente simile alla progressione del tumore, ma è migliorata o si è stabilizzata nelle immagini di follow-up, soprattutto dopo la temozolomide (TMZ) e la radioterapia. Questa ragione è considerata essere l’infiammazione locale causata dalla radioterapia e dalla chemioterapia, l’edema cerebrale e la permeabilità transitoria della barriera emato-encefalica, che porta all’iperenhancement regionale. Nell’imaging, i miglioramenti spessi e soffici di solito si verificano lungo il bordo della lesione, e il segnale del coefficiente di diffusione apparente (ADC) è più alto e il segnale del volume di sangue cerebrale (rCBV) è più basso. La pseudo-progressione si verifica di solito entro 2 mesi dal trattamento, che è prima del tipico periodo di necrosi cerebrale indotta dalle radiazioni dopo la sola radioterapia. La necrosi cerebrale indotta dalle radiazioni si verifica solitamente 10 mesi dopo la radioterapia ed è una complicazione tardiva della radioterapia. Allo stesso tempo, la necrosi cerebrale radioattiva è generalmente caratterizzata da un miglioramento simile a una mappa sulla magnetica nucleare potenziata, accompagnato da cambiamenti metabolici nell’analisi spettrale, che sono caratteristiche distintive dalla pseudoprogressione.
Indicazioni per il trattamento con bevacizumab della necrosi cerebrale da radiazioni: se si tratta di una necrosi cerebrale da radiazioni, è necessario il trattamento con bevacizumab?
Tutti gli studi precedenti hanno utilizzato bevacizumab immediatamente dopo una diagnosi di necrosi cerebrale da radiazioni, e rimane un dubbio sull’opportunità di questo approccio. Nessuno studio ha riportato indicazioni per il trattamento con bevacizumab. Chiarire l’obiettivo del trattamento della necrosi cerebrale da radiazioni è la chiave per comprendere le indicazioni del trattamento con bevacizumab. A differenza del trattamento del tumore, l’obiettivo del trattamento della necrosi cerebrale da radiazioni non è prolungare la sopravvivenza, ma ridurre i sintomi e migliorare la qualità della vita. Inoltre, non tutti i pazienti con necrosi cerebrale da radiazioni presentano sintomi. Indubbiamente, la necrosi cerebrale da radiazioni sintomatica richiede un trattamento, ma come dovrebbe essere gestita la necrosi cerebrale da radiazioni asintomatica (o dopo che il sintomo è stato controllato)? Considerando l’obiettivo del trattamento con bevacizumab, l’indicazione chiave per l’uso di bevacizumab è il trattamento della necrosi cerebrale da radiazioni è dei sintomi. Si raccomanda il trattamento solo nei pazienti sintomatici e il monitoraggio dei pazienti asintomatici, anche se l’imaging suggerisce una necrosi cerebrale.
Ottimizzazione della somministrazione di bevacizumab: Se è trattato con bevacizumab, come usare?
Ottimizzare la somministrazione di bevacizumab è complesso e coinvolge la dose, il corso del trattamento e i criteri di interruzione. In primo luogo, per quanto riguarda la dose, negli studi precedenti, i ricercatori hanno utilizzato diverse dosi di bevacizumab (2,5-10 mg/kg). Attualmente, il campo non ha prodotto un consenso sulla dose, e la maggior parte degli studi ha dimostrato che bevacizumab ha una buona efficacia clinica. Alcuni ricercatori ritengono che dosi più elevate siano più efficaci nella gestione della necrosi cerebrale, ma dati i meccanismi vascolari della necrosi cerebrale e le caratteristiche della terapia anti-angiogenica, crediamo che il tempo di trattamento sia più importante della concentrazione plasmatica. Inoltre, raccomandiamo bevacizumab a basso dosaggio nella pratica clinica a causa del costo del trattamento associato. Per quanto riguarda il corso del trattamento, negli studi precedenti, i pazienti hanno ricevuto tipicamente bevacizumab ogni 2-4 settimane per almeno due dosi (nessun massimo). Attualmente, il campo non ha prodotto uno standard uniforme. Poiché l’obiettivo del trattamento con bevacizumab è il sollievo dei sintomi, non il prolungamento della sopravvivenza, suggeriamo che i pazienti dovrebbero essere trattati fino a quando i sintomi sono alleviati e l’imaging migliora; il trattamento dovrebbe poi essere interrotto e non utilizzato come trattamento a lungo termine. Per i pazienti con recidiva, i pazienti sintomatici dovrebbero ricevere il trattamento, e i pazienti asintomatici così come i pazienti con stabilità della necrosi cerebrale a lungo termine non richiedono il trattamento. Inoltre, alcuni studi hanno riportato la resistenza ai farmaci anti-angiogenici; tuttavia, attualmente, nessuno studio ha riportato la resistenza al bevacizumab in pazienti con necrosi cerebrale da radiazioni. Per la resistenza al bevacizumab, rimane una questione se bevacizumab debba essere interrotto (e il paziente monitorato) e fornito di nuovo alla progressione o se la terapia di mantenimento debba essere fornita dopo un trattamento efficace della necrosi cerebrale; i medici dovrebbero prestare attenzione a questo problema. I dati del nostro caso mostrano che il ritrattamento con bevacizumab era inefficace a causa del potenziale di resistenza al bevacizumab alla progressione della necrosi cerebrale dopo l’uso a lungo termine del bevacizumab. Inoltre, JCO ha riferito che il trattamento con bevacizumab in eccesso può causare un’eccessiva potatura dei vasi, aggravando così l’ischemia localizzata e l’ipossia dell’area di necrosi e provocando la recidiva della necrosi cerebrale. Quindi, per i pazienti affetti da cancro, il trattamento con bevacizumab fino alla progressione della necrosi cerebrale può fare più male che bene. Inoltre, in caso di resistenza al bevacizumab, non ci sono alternative disponibili per trattare la necrosi cerebrale da radiazioni, il che produce trattamenti clinici incoerenti e influisce sull’efficacia clinica.
La prevenzione è il miglior trattamento: Come evitare la necrosi cerebrale da radiazioni?
La necrosi cerebrale da radiazioni è una complicazione; quindi, il trattamento più importante è ridurre l’incidenza della necrosi cerebrale. Una questione impegnativa per la radioterapia stereotassica è quanto bene il tessuto cerebrale tolleri la radioterapia a grandi dosi. Attualmente, il campo non ha prodotto un consenso sull’impatto del tumore e dei fattori di trattamento, come il volume del trattamento, la segmentazione del tumore e la dose del tumore, sull’incidenza della necrosi cerebrale. Gli studi al Tianjin Tumor Hospital mostrano che il numero di dosi, se la radioterapia whole-brain viene utilizzata e la radioterapia BED sono fattori che influenzano l’incidenza della necrosi cerebrale da radiazione. La curva caratteristica operativa del ricevitore (ROC) mostra che la radioterapia BED è l’unico buon fattore predittivo della necrosi cerebrale da radiazioni. Sulla base del numero di dosi calcolate dalla dose soglia BED (> 7410 cGy) di necrosi cerebrale da radiazioni, e si raccomanda anche quanto segue nella pratica clinica . In breve, la prevenzione è il miglior trattamento, e utilizzando la dose appropriata prescritta in base ai dati storici e le condizioni del paziente è una chiave per ridurre l’incidenza della necrosi cerebrale da radiazioni.