Calcium Channel Blockers Poisoning

Bulletin (Gennaio – Marzo 2000 Vol.8 No.1)

ผู้ป่วยหญิงไทยคู่ อายุ 25 ปี อาชีพก่อสร้าง
อาการสำคัญ: กินยา verapamil (40 mg) 25 เม็ด 30 นาทีก่อนมาโรงพยาบาล
ประวัติปัจจุบัน: 2 สัปดาห์ก่อนได้รับการวินิจฉัยแยกโรคระหว่าง tachicardia ventricolare sensibile al verapamil กับ Wolffe-Parkinson-White syndrome รอตรวจวินิจฉัยเพิ่มเติม แพทย์ให้การรักษาด้วย verapamil (40 mg) ผู้ป่วยมีปัญหาทางบ้าน จึงกินยา verapamil ประมาณ 25 เม็ด เมื่อ30 นาทีก่อน หลังกินรู้สึกตัวดี ใจสั่นเล็กน้อย ไม่มีหน้ามืด
ประวัติในอดีต: เป็น tachicardia ventricolare มา 3 ปี
ตรวจร่างกาย: T 37 oC, PR 125 –> 72 /min, RR 20/min, BP 80/50 –> 100/70 mmHg Cosciente, altri nei limiti normali
LABORATORIO: EMOCROMO: Hb 12,3 gm%, Hct 38%, WBC 10.580/103 cellule/mm3 (N 47%, L 42%), piastrine 340.000/103 cellule/mm3 BUN/Cr 150/8 mg%, plasma glucosio 125 mg%, Na+ 138, K+ 4.2, Cl+102, HCO3- 19 mEq/L EKG แรกรับที่ห้องฉุกเฉินเป็น tachicardia a complesso QRS largo ประมาณ 120-130/นาที
ได้รักษาด้วยการล้างท้อง ให้ผงถ่านกัมมันต์ 45 กรัม ให้สารน้ำทางหลอดเลือดดำ และรับเข้าหอผู้ป่วยหนัก ต่อมาพบ EKG เป็น arresto sinusale con ritmo giunzionale accelerato และมี onda delta ได้ให้ 10% calcio gluconato 10 มล. EKG เปลี่ยนเป็น ritmo sinusale normale ต่อมาเกิด ritmo giunzionale อีกและเปลี่ยนเป็น ritmo sinusale normale กลับไปกลับมาเป็นเวลาประมาณ 24 ชั่วโมง แต่ผู้ป่วยรู้สึกตัวดีและสัญญาณชีพเป็นปกติโดยตลอด จึงย้ายไป หอผู้ป่วยปกติ และได้รับการตรวจเพิ่มเติมเพื่อวินิจฉัย Wolffe-Parkinson-White ผู้ป่วยรายนี้มีประวัติและอาการแสดงชัดเจนว่าเป็นพิษจาก verapamil ซึ่งเป็นยาในกลุ่ม bloccanti dei canali del calcio โดยมี lieve ipotensione transitoria และ ritmo giunzionale ได้รับการดูแลรักษาโดยการล้างท้อง ให้ผงถ่านกัมมันต์ การเฝ้าดูในหอผู้ป่วยหนักและให้การรักษาตามอาการ ผู้ป่วยตอบสนองต่อการรักษาดี และได้ให้แคลเซียม เพื่อรักษาภาวะ arresto sinusale ซึ่งไม่สามารถสรุปได้ว่ามีการตอบสนองเพราะเปลี่ยนเป็น ritmo sinusale normale ได้แม้ไม่ได้รับแคลเซียม

Calcioantagonisti (CCBs) เป็นยาที่ใช้ใน การรักษาโรคของหัวใจและหลอดเลือด โดยใช้เป็นยาขยายหลอดเลือดหัวใจ ควบคุมความดันโลหิตสูง และรักษาหัวใจเต้นผิดจังหวะ ใช้กันอย่างแพร่หลาย แต่สามารถทำให้เกิดความเป็นพิษที่รุนแรงได้ ถ้ารับประทานเป็นจำนวนมาก CCBs แบ่งตามโครงสร้างออกเป็น 3 กลุ่ม คือ – กลุ่ม fenilalchilamine ได้แก่ verapamil – กลุ่ม diidropiridine ได้แก่ nifedipina – กลุ่ม benzotiazine ได้แก่ diltiazem นอกจากนี้ยังมี CCBs ที่อาจเรียกเป็น seconda generazione ที่ออกฤทธิ์ selettivi ต่อกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดมากกว่ากล้ามเนื้อหัวใจ CCBs เหล่านี้มักใช้เป็นยารักษาความดันโลหิตสูง ได้แก่ amlodipina, nicardipina, nitrendipina ฯลฯ ซึ่งอยู่ในกลุ่ม diidropiridine ขนาดยาที่เป็นพิษคือ มากกว่า 5-10 เท่าของขนาดยาที่ใช้ในการรักษา ยาในกลุ่มนี้มีคุณสมบัติทางจลนศาสตร์คล้ายคลึงกันคือ ดูดซึมทางลำไส้เล็กได้ดี แต่จะมี biodisponibilità orale ประมาณ 15-30% เพราะมี first-pass effect ที่ตับค่อนข้างมาก ยกเว้น amlodipina ที่มี biodisponibilità orale ประมาณ 60-70% CCBs มีการจับกับโปรตีนสูงประมาณ 80-90% มีปริมาตรการกระจายสูง และจะถูกเมตาบอลิสมเกือบหมดที่ตับเป็น metaboliti inattivi และขับออกเป็นรูปเดิมเล็กน้อยทางไต จะมีระดับยาในเลือดสูงสุดที่ประมาณ 1-1.5 ชั่วโมง ยา CCBs ยังมีในรูปของ slow-release tablet ซึ่งมี การดูดซึมช้า และในขนาดที่เป็นพิษอาจเกิดเป็น bezoars อยู่ในทางเดินอาหาร ทำให้อาการของการเป็นพิษจะเกิดช้ากว่าปกติ และมีอาการเป็นพิษอยู่ได้นาน ยา CCBs จะไปขัดขวาง voltage-dipendente dal voltaggio ทำให้ canale del calcio lento ทำให้ calcio extracellulare ไม่สามารถเข้าเซลล์ได้ จึงมีการลดลงของระดับ calcio intracellulare โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดและกล้ามเนื้อหัวใจ ทำให้การบีบรัดตัวลดลง นอกจากนี้การไหลเข้า (afflusso) ของแคลเซียมสู่เนื้อเยื่อหัวใจที่เป็น pacemaker ทำให้เกิด impulso elettrico ดังนั้น CCBs จะไปขัดขวาง fase 0 depolarizzazione และ fase 2 plateau พบว่า CCBs ในขนาดที่เป็นพิษจะไปขัดขวางการทำงานของ alfa-recettore adrenergico อีกด้วย ดังนั้นการเป็นพิษจาก CCBs ที่ สำคัญมีดังต่อไปนี้

1. หลอดเลือดขยายตัวอย่างมาก (vasodilatazione) ทำให้มี ความดันโลหิตต่ำและต่ำมากจนช็อคและเสียชีวิตได้
2. กดการทำงานของ SA-nodo และ AV-nodo เกิดเป็น bradiaritmie และ blocco di conduzione nodale
3. กดการบีบรัดตัวของกล้ามเนื้อหัวใจ (depressione della contrattilità del miocardio) ทำให้มีภาวะหัวใจล้มเหลว และความดันโลหิตต่ำ

ยา CCBs ในแต่ละกลุ่มจะมีการเป็นพิษต่างกันไปบ้าง โดยที่ กลุ่ม diidropiridine มักไม่มีอาการเป็นพิษในหัวข้อที่ 2 และ 3
อาการและอาการแสดงทางคลินิก อาการต่าง ๆ ขึ้นอยู่ระดับยาในเลือด จึงมักมีอาการเกิดขึ้นเร็วประมาณ 30-60 นาทีหลังได้รับพิษ ยกเว้นยาที่อยู่ในรูป compresse a lento rilascio จะออกฤทธิ์ช้าและในบางรายแสดงอาการเป็นพิษที่ 24 ชั่วโมงหลังได้รับ CCBs ผู้ป่วยโดยทั่วไปจะมีอาการคลื่นไส้อาเจียน, ความดันโลหิตต่ำ, bradicardia, asistolia, blocco di conduzione AV, ritmo idioventricolare, ซึม, มึนงง, สับสน แต่ในรายที่รุนแรงจนหมดสติมักเกิดจากระบบหัวใจ และหลอดเลือดล้มเหลว นอกจากนี้ยังมี acidosi metabolica ที่เป็น acidosi lattica จาก bassa perfusione dei tessuti, iperglicemia จากการลดการหลั่งอินสุลิน
การตรวจทางห้องปฏิบัติการ ที่สำคัญคือ การตรวจคลื่นไฟฟ้า หัวใจและการเฝ้าติดตาม (monitoraggio EKG) การตรวจหาสารพิษ โดยปกติ (screening) จะตรวจไม่พบ CCBs แต่สามารถตรวจหาระดับ CCBs ในเลือด เช่น verapamil, diltiazem และ nifedipina ได้โดยใช้ HPLC การตรวจหาระดับ CCBs ในเลือดจะช่วยยืนยันการวินิจฉัย แต่มีประโยชน์ไม่มากในการดูแลรักษาระยะเฉียบพลัน เนื่องจากสามารถวินิจฉัยได้จากประวัติ, อาการ, อาการแสดง, การตรวจทางห้องปฏิบัติการทั่ว ๆ ไป และคลื่นไฟฟ้าหัวใจ
การรักษา ที่สำคัญคือการรักษาตามอาการ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ความดันโลหิตต่ำและหัวใจเต้นผิดปกติ ผู้ป่วยทุกรายที่มีอาการและอาการแสดงทางระบบหัวใจและหลอดเลือดควรรับไว้ในหอผู้ป่วยหนัก เพื่อเฝ้าติดตามสัญญาณชีพและคลื่นไฟฟ้าห้วใจ การรักษาความดันโลหิตต่ำประกอบด้วยการให้สารน้ำ, ยาเพิ่มความดันโลหิต และในรายที่รุนแรงอาจต้องใช้ pompa a palloncino intraaortica สำหรับภาวะหัวใจเต้นช้าผิดปกติสามารถให้ atropina หรือ isoproterenolo ได้แม้จะได้ผลไม่ดีนัก ในรายที่หัวใจเต้นช้ามากให้พิจารณาทำ stimolazione cardiaca การรักษาการเป็นพิษประกอบด้วย การล้างท้องและการให้ผงถ่านกัมมันต์ ไม่ควรกระตุ้นให้อาเจียนเพราะจะทำให้ความดันโลหิตลดลงได้ ส่วนการเร่งการกำจัดโดย repeat-dose di carbone attivo สามารถให้ได้แต่ไม่มีข้อมูลยืนยัน ในรายที่เป็นพิษจาก compresse a lentocompresse a rilascio lento ให้พิจารณาทำ irrigazione dell’intero intestino และเนื่องจาก CCBs มีการจับกับโปรตีนสูง ปริมาตรการกระจายสูง และเมตาบอลิสมที่ตับอย่างมาก การทำ emodialisi และ/หรือ hemofiltration จึงไม่น่าได้ประโยชน์ การรักษาที่สำคัญอีกประการคือการให้ยาต้านพิษ คือ แคลเซียม ในปัจจุบันยังไม่มีแนวทางการให้ที่เป็นมาตรฐาน ควรให้ในผู้ป่วยทุกรายที่มีความดันโลหิตต่ำ พบว่าผู้ป่วยส่วนใหญ่ตอบสนองได้ดี แต่สำหรับการให้แคลเซียมรักษาภาวะหัวใจเต้นผิดปกติ มีการตอบสนองแตกต่างกันออกไปในผู้ป่วยแต่ละราย จึงพิจารณาเป็นราย ๆ ไป การให้แคลเซียมจะเป็น 10% cloruro di calcio (13.6 mEq/L) 10 มล. หรือ 10% gluconato di calcio (4 mEq/L) 30 มล. ให้ทางหลอดเลือดดำช้า ๆ ภายใน 5 นาที สามารถให้ซ้ำได้ทุก 10-20 นาทีถ้าผู้ป่วยยังไม่ดีขึ้น ในกรณีที่ให้แคลเซียมหลาย ๆ ครั้งต้องตรวจวัดระดับแคลเซียมในเลือดเพราะอาจมีภาวะ ipercalcemia ได้ การรักษาอื่น ๆ ที่อาจได้ประโยชน์ได้แก่ glucagone ซึ่งมีรายงานสามารถรักษาภาวะ depressione miocardica จากการเป็น พิษของ verapamil, nifedipina และ diltiazem ได้ โดยสันนิษฐานว่า glucagone จะจับกับ catecolamina-independent receptor และ กระตุ้น adenyl cyclase ให้สร้าง intracellular cAMP เพิ่มขึ้น ทำให้มี calcium flux เข้าเซลล์โดยไม่ผ่านทาง calcium channel นอกจากนี้มีรายงานการให้ 4-aminopiridina เพื่อรักษาภาวะเป็นพิษจาก verapamil โดยที่ 4-aminopiridina มีฤทธิ์เพิ่ม afflusso di calcio และลด afflusso di potassio
เอกสารประกอบการเรียบเรียง

1. Pearigen PD, Benowitz NL. Avvelenamento dovuto ai calcio antagonisti: Esperienza con verapmil, diltiazem e nifedipina. Drug Saf 1991;6:408-30.
2. Ramoska EA, Spiller HA, Winter M, Borys D. A 0ne-year evaluation of calcium channel blokcer overdose: Tossicità e trattamento. Ann Emerg Med 1993;22:196-200.
3. Kenny J. Trattare il sovradosaggio con i calcioantagonisti. Br Med J 1994;308:992-3.
4. Spiller HA, Meyers A, Ziemba T, Riley M. Insorgenza ritardata di aritmie cardiache da verapamil a rilascio prolungato. Ann Emerg Med 1991;20:201-3.
5. Morris DL, Goldschlager N. Infusione di calcio per l’inversione degli effetti avversi del verapamil endovena. JAMA 1983; 249:3212-3.