Segretario di Stato
Anche se Webster fu uno dei leader delle forze anti-Jackson che si coalizzarono nel partito Whig, appoggiò senza esitazione la posizione del presidente Andrew Jackson durante la crisi della nullificazione nel 1832. Nel 1836 i Whigs del Massachusetts nominarono Webster come loro candidato presidenziale, ma in un campo contro altri candidati Whig egli raccolse solo i voti elettorali del Massachusetts. Come riconoscimento della sua posizione nel partito e come ringraziamento per il suo sostegno durante la campagna, il presidente William Henry Harrison lo nominò segretario di stato nel 1841. Continuò a ricoprire questo incarico sotto John Tyler, che succedette alla presidenza quando Harrison morì un mese dopo l’inaugurazione. Webster fu l’unico Whig a rimanere nel gabinetto dopo che Tyler rifiutò di approvare il programma del partito formulato da Henry Clay. Webster rimase nella speranza di usare l’influenza di Tyler per costruirsi un seguito che gli avrebbe assicurato la nomina a successore di Tyler. Ha vinto l’approvazione generale per la sua abilità nel risolvere la disputa Maine-Canada nel trattato Webster-Ashburton nel 1843. Questa disputa era stata una grande fonte di tensione anglo-americana per quasi un decennio. Mandò anche Caleb Cushing in Oriente per stabilire relazioni commerciali con la Cina, anche se non era più in carica quando Cushing concluse l’accordo. Alla fine del 1843 Webster, sentendo di non godere più della fiducia di Tyler, cedette alle pressioni dei Whig e si ritirò dall’incarico.
Nonostante la sua delusione per non aver ricevuto la nomination presidenziale nel 1844, Webster fece attivamente campagna per Henry Clay, suo archivista all’interno del partito. Al suo ritorno al Senato nel 1844, Webster si oppose all’annessione del Texas e denunciò le politiche espansionistiche che culminarono nella guerra con il Messico. Dopo la guerra lavorò per escludere la schiavitù dai territori appena acquisiti e votò per la Wilmot Proviso. Tuttavia, quando si trovò di fronte alla crisi precipitata dalla richiesta di ammissione della California all’Unione come stato libero nel 1849, sgomentò i suoi elettori sostenendo il compromesso di Clay.
Anche se gli uomini d’affari del Nord, desiderosi di tranquillità interna, approvarono il discorso di Webster del marzo 1850 in difesa della nuova Fugitive Slave Law, il cittadino medio era indignato. Webster divenne nuovamente segretario di stato nel luglio 1850, nel gabinetto di Millard Fillmore. Nel 1852 perse la sua ultima speranza per la presidenza quando i Whigs passarono sopra di lui in favore del generale Winfield Scott, un ex democratico. Profondamente indignato, si rifiutò di sostenere il candidato del partito. Morì poco prima delle elezioni, il 24 ottobre 1852.