Diagnosi e trattamento dell’adenoma epatocellulare nei Paesi Bassi: Similarities and Differences

Abstract

Background: La diagnosi di adenoma epatocellulare (HA) ha un grande impatto sulla vita delle giovani donne e può porre dilemmi clinici al clinico poiché non ci sono protocolli standardizzati da seguire. Abbiamo cercato di stabilire le opinioni degli esperti sulla diagnosi e il trattamento dell’HA raccogliendo dati da un questionario a livello nazionale nei Paesi Bassi. Metodi: Un questionario è stato inviato a 20 ospedali olandesi noti per offrire esperienza epatologica e chirurgica sui tumori del fegato. Risultati: 17 ospedali (85%) hanno risposto al questionario. Ogni anno, una mediana di 52 pazienti ha presentato un tumore solido del fegato. In 15 (88%) ospedali, gli adenomi epatici sono stati diagnosticati con una TAC spirale multifase con contrasto o una risonanza magnetica. In 2 (12%) ospedali, l’istologia è stata richiesta come parte di un protocollo di gestione. La sorveglianza dopo la sospensione dei contraccettivi orali era la politica iniziale in tutte le cliniche. La risonanza magnetica, la TC o gli ultrasuoni sono stati utilizzati per il follow-up. I criteri per la resezione chirurgica erano una dimensione del tumore >5 cm e disturbi addominali. In 5 (29%) ospedali, i pazienti sono stati esclusi dal follow-up dopo l’intervento chirurgico. Nei casi complessi (per esempio, lesioni grandi, multiple o localizzate centralmente, desiderio di gravidanza), la politica di trattamento era molto variabile. La gravidanza non è stata scoraggiata in 15 ospedali, ma in 11 (65%) di questi, sono state rilevate condizioni rigorosamente definite: follow-up frequente, localizzazione periferica del tumore che facilita l’intervento chirurgico se necessario, dimensioni stabili del tumore e un buon consenso informato. Conclusioni: La gestione dell’HA nei Paesi Bassi è piuttosto uniforme, tranne nei casi complessi in cui molteplici fattori possono influenzare la politica.

© 2010 S. Karger AG, Basilea

Introduzione

La diagnosi di adenoma epatocellulare (HA) ha un grande impatto sulla vita delle giovani donne. L’HA è un tumore benigno che di solito si presenta come un nodulo solitario; in una minoranza, si vedono lesioni multiple. Questo tumore viene rilevato per lo più nelle donne in età riproduttiva, associato a un uso a lungo termine di contraccettivi orali (OC). L’incidenza è bassa, stimata a 3-4/100.000 nelle utilizzatrici di OC a lungo termine. Durante la gravidanza la presenza di HA può essere complicata dalla crescita e dalla rottura che è indotta da elevati livelli ormonali. La rottura e il sanguinamento sono associati a un’elevata mortalità materna e fetale. La trasformazione maligna dell’HA in carcinoma epatocellulare (HCC) si verifica raramente, ma la vera incidenza della malignità che insorge nell’HA non è nota. I pazienti con HA possono presentarsi con dolore addominale nel quadrante superiore destro secondario a un’emorragia, enzimi epatici elevati e sintomi di un’emorragia pericolosa per la vita. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti è asintomatica. Dall’introduzione e dall’uso diffuso di modalità di imaging altamente avanzate, il numero di noduli solitari che vengono trovati per caso è notevolmente aumentato nell’ultimo decennio.

Il dibattito se gestire gli adenomi solitari tramite sorveglianza o resezione chirurgica continua. La gestione conservativa dell’HA implica frequentemente la cessazione dell’uso di OC, un follow-up intermittente mediante imaging radiologico e consigli negativi sulla gravidanza. Il trattamento chirurgico dell’HA è associato a un rischio di morbilità e mortalità e non garantisce il sollievo dei disturbi. La ragione più importante per l’intervento chirurgico è la dimensione della lesione, poiché la rottura e la trasformazione maligna sono raramente riportate in lesioni <5 cm. Le pazienti con un adenoma che è <5 cm e che hanno un desiderio di gravidanza potrebbero anche beneficiare di un intervento precoce al fine di evitare un trattamento invasivo durante la gravidanza. In pratica, la strategia di gestione non è determinata solo dalle dimensioni dell’HA, ma può dipendere anche dai disturbi, dal numero e dalla localizzazione dei noduli, dal desiderio di gravidanza e dai rischi chirurgici. Pertanto, la politica per l’HA dovrebbe essere standardizzata, mentre c’è posto per un approccio personalizzato quando si considerano questi fattori.

A questo scopo, abbiamo raccolto dati tramite un questionario a livello nazionale per stabilire l’approccio più comune nella diagnosi e nel trattamento dell’HA nei Paesi Bassi.

Metodi

Nel gennaio 2005, è stato inviato un questionario a 20 centri universitari e ospedali olandesi con un ampio programma di chirurgia epatobiliare (tabella 1). I chirurghi epatobiliari di questi ospedali partecipano tutti al Dutch Liver Surgery Working Group, che è una divisione della Dutch Society for Surgery. Entrambi i dipartimenti di chirurgia e di malattie gastrointestinali sono stati invitati a partecipare a questo questionario. Nel maggio 2005, è stato inviato un promemoria a coloro che non avevano risposto. Il questionario comprendeva domande a scelta multipla su incidenza, diagnosi, trattamento e follow-up dell’HA nei Paesi Bassi. C’era la possibilità di aggiungere un commento accanto a ogni domanda. Agli specialisti è stato chiesto cosa consiglierebbero a una donna con un HA e un desiderio di gravidanza. Nelle domande riguardanti il trattamento, abbiamo proposto di seguire inizialmente una politica conservativa. In seguito, è stato chiesto con quali criteri si sarebbe potuto scegliere un trattamento invasivo. I dilemmi clinici sull’HA sono stati discussi sulla base di 5 casi immaginari. Questi casi avevano un’opzione di risposta aperta. I dati statistici sono stati analizzati utilizzando SPSS per Windows versione 13.0 (SPSS, Chicago, Ill., USA).

Risultati

Dei 20 ospedali (8 centri universitari e 9 ospedali generali), 17 (85%) hanno risposto. In 8 (47%) di questi 17 ospedali, i dati sull’incidenza provenivano da banche dati prospettiche. I dati dei restanti ospedali erano basati su analisi retrospettive o stime di specialisti.

Incidenza

Una mediana di 52 pazienti con un tumore solido del fegato si è presentata ogni anno per ospedale (range 3-415). Tra l’1 e il 40% di questi pazienti avevano lesioni benigne con una diagnosi differenziale di adenoma, iperplasia nodulare focale ed emangioma.

Diagnostica

In 16 (94%) ospedali la politica per i singoli pazienti è stata determinata da una consultazione multidisciplinare di un chirurgo, epatologo, radiologo, oncologo e patologo. La diagnosi di HA era solitamente basata su modalità di imaging. Serie di TC spirale multifase sono state eseguite in 12 (71%) ospedali. Anche le serie di risonanza magnetica multifase con contrasto sono state applicate in 12 ospedali. Questi dati mostrano che in 15 (88%) ospedali le HA sono state diagnosticate con serie di TC spirale multifase potenziate con contrasto o di RM. In 2 (12%) ospedali è stata richiesta una biopsia epatica per la diagnosi istologica. 13 (76%) ospedali hanno seguito la politica standard di testare i pazienti con un nodulo solido per l’epatite B e C. I test aggiuntivi includevano analisi del siero per il sovraccarico di ferro (8 (53%) ospedali), carenza di α1-antitripsina e consumo di alcol (entrambi in 2 (12%) ospedali).

Trattamento

In 12 (71%) ospedali la politica per HA non era strutturata in un protocollo. La sorveglianza era la strategia iniziale in tutti gli ospedali. Questa politica consisteva nel ritiro di OC e nel controllo ambulatoriale con una modalità di imaging almeno una volta. Il tipo di strumento di imaging utilizzato variava; la risonanza magnetica, la TAC o l’ecografia sono state eseguite per il follow-up rispettivamente in 7 (41%), 10 (59%) e 8 (47%) ospedali. Anche l’intervallo tra gli episodi di follow-up variava. Il follow-up dopo 6 mesi è stato menzionato in 10 (59%) ospedali, ma sono stati riportati anche intervalli di 3, 4 o 12 mesi. Un’altra domanda riguardava la situazione in cui un paziente poteva riprendere l’uso di OC. Questo è stato ritenuto possibile in 8 (47%) ospedali. Sei ospedali hanno riferito che nei pazienti che non hanno mostrato una regressione della lesione fino a 1 anno dopo l’interruzione, l’uso di OC potrebbe essere ripreso. Sono stati fatti commenti sul fatto che le pazienti tendevano a non riprendere l’uso di OC e spesso volevano avere informazioni di imaging sulla nuova crescita.

I criteri principali per la resezione chirurgica erano una dimensione del tumore >5 cm (16 (94%) ospedali) e disturbi addominali (15 cliniche, 88%). In questi casi, la decisione per la resezione radicale del tumore al fegato è stata unanime. In caso di adenomi multipli, la motivazione per l’intervento chirurgico è stata determinata dal modello dei disturbi, dalle dimensioni e dalla localizzazione delle lesioni, dalle possibilità di trattare tutti i tumori e dalla disponibilità e dall’uso di trattamenti alternativi come l’ablazione a radiofrequenza.

Altri criteri erano un desiderio di gravidanza, segni di malignità, crescita del tumore, dubbio diagnostico e localizzazione rispettivamente in 7 (41%), 10 (59%), 4 (24%), 5 (29%) e 7 (41%) di tutti gli ospedali.

In 14 (82%) ospedali si era verificato che l’analisi istologica del campione resecato mostrava un’altra diagnosi rispetto a quella preoperatoria. La maggior parte di questi casi erano iperplasie nodulari focali. Cinque (29%) ospedali hanno menzionato alcuni casi in cui un HCC è stato diagnosticato dopo la resezione.

Follow-Up

I pazienti gestiti tramite sorveglianza sono stati seguiti per un periodo mediano di 4 anni (range 1-10) in tutti gli ospedali. In 14 (82%) dei 17 ospedali, sono stati utilizzati strumenti radiologici per monitorare la crescita e la trasformazione maligna. Dopo la resezione chirurgica, in 5 (29%) ospedali il follow-up non è stato considerato necessario. Negli altri casi, i pazienti sono stati seguiti per un periodo mediano di 2 anni (range 1-5). La crescita o le lesioni residue sono state monitorate. La gravidanza non è stata scoraggiata in 15 ospedali, ma in 11 (65%) di questi, sono state osservate condizioni strettamente definite come un follow-up frequente (4 ospedali), una localizzazione periferica del tumore che facilita l’intervento chirurgico se necessario (2 ospedali), una dimensione stabile del tumore (2 ospedali), e un buon consenso informato sui rischi in caso di gravidanza (2 ospedali). Nessuna restrizione nei pazienti con HA è stata imposta in 4 ospedali. In 1 solo ospedale, a 1 paziente è stato consigliato di rimandare la gravidanza fino all’esecuzione di una resezione chirurgica. Sette ospedali hanno riportato 1 o più pazienti che hanno presentato un adenoma durante la gravidanza; la crescita del tumore si è verificata in 4 casi. Tre di loro hanno portato a termine la gravidanza senza complicazioni. In 1 ospedale, 1 paziente ha subito una resezione chirurgica durante il primo trimestre di gravidanza e un’altra paziente ha subito un parto cesareo prematuro nel terzo trimestre a causa di un adenoma in rapida crescita.

Casi immaginari

I dilemmi clinici sull’HA sono stati studiati sulla base di 5 casi immaginari (tabella 2). Piccoli adenomi asintomatici sono stati gestiti tramite sorveglianza. Nel caso di un grande adenoma situato centralmente nel fegato, la scelta tra sorveglianza e resezione chirurgica era difficile da fare e le risposte variavano ampiamente su questo punto. In 6 ospedali è stata preferita una biopsia supplementare in caso di adenomi multipli per escludere la malignità.

Discussione

I dati ottenuti da questo sondaggio mostrano che la maggior parte degli specialisti olandesi che hanno risposto al questionario si affidano a serie multifase di TAC con contrasto o RM per confermare la diagnosi di HA. Utilizzando queste tecniche è solitamente possibile differenziare gli adenomi da altre lesioni benigne come l’iperplasia nodulare focale e l’emangioma, nonché dai tumori maligni. Non è stato trovato un consenso rigoroso per il work-up di imaging ottimale delle lesioni epatiche. Il più delle volte, la risonanza magnetica è stata applicata per caratterizzare le lesioni epatiche utilizzando tecniche di contrasto dinamico multifase. La disponibilità di mezzi di contrasto tessuto-specifici in MRI, ad esempio gadobenato dimeglumina, che è uno degli agenti più recentemente utilizzati nell’imaging epatico, permette la caratterizzazione della lesione sulla base della sua composizione cellulare, pattern di miglioramento e caratteristiche morfologiche. L’uso di questa modalità di imaging altamente avanzata durante la diagnosi differenziale di una lesione epatica focale eviterà la biopsia epatica non necessaria o la chirurgia. Il ruolo della biopsia epatica percutanea guidata dagli ultrasuoni è discutibile in quanto vari studi indicano che l’istologia delle agobiopsie può non essere conclusiva per quanto riguarda l’HA, l’iperplasia nodulare focale e l’HCC ben differenziato. Solo 2 ospedali nel nostro questionario hanno indicato che una biopsia era necessaria per stabilire la diagnosi di HA.

La gestione conservativa, compresa la sorveglianza per immagini e la sospensione della OC, era la politica iniziale in tutti gli ospedali (fig. 1). Questa strategia è in accordo con diversi studi che sostengono un approccio conservativo. Alcuni autori sottolineano la possibilità di trasformazione maligna nelle grandi lesioni e tendono a resecare le HA >5 cm. La relazione tra le dimensioni del tumore e il rischio di sanguinamento non è chiara. Dopo la rottura o l’emorragia degli HA è difficile identificare le dimensioni del tumore originale poiché un ematoma può disturbare l’affidabilità dell’imaging. Mentre la maggior parte dei pazienti con un adenoma sono asintomatici, fino al 60% di quelli che presentano sintomi hanno segni di sanguinamento. Sebbene le dimensioni del tumore siano il fattore più importante per decidere se gestire l’osservazione o eseguire una resezione chirurgica, il dolore addominale è stato un fattore determinante altrettanto importante. La resezione chirurgica dell’HA è descritta come un metodo efficace per ridurre i disturbi. Tuttavia, vari esperti sottolineano che si dovrebbe accertare che i sintomi siano legati all’HA. Il dolore addominale insorge spesso a causa dell’improvviso aumento di volume di un ematoma. L’emorragia può essere gestita in modo conservativo e il riassorbimento di un ematoma può ugualmente ridurre i sintomi. Molti esperti hanno risposto di favorire una politica di attesa in pazienti dinamicamente stabili. La localizzazione di un HA e i rischi chirurgici determinano se un approccio chirurgico è fattibile. Se ci sono dubbi sulla diagnosi radiologica, gli specialisti sono più propensi a favorire la resezione chirurgica, cioè ad escludere l’HCC.

I dilemmi clinici si presentano quando devono essere considerati più fattori sopra menzionati. In queste situazioni è complesso definire una strategia di trattamento appropriata e i commenti variano notevolmente tra gli specialisti. L’uso di modalità di imaging è essenziale durante il follow-up dell’HA, poiché c’è una grande discrepanza tra i segni clinici dei pazienti e le dimensioni o la crescita dell’adenoma.

Deve essere notato che è una decisione difficile scoraggiare la gravidanza in giovani donne altrimenti sane. La gravidanza non è stata scoraggiata nella maggior parte delle cliniche, ma nella maggior parte dei casi immaginari, la maggioranza degli esperti ha voluto escludere il rischio di sanguinamento con la resezione prima della gravidanza. In una revisione recentemente pubblicata di 27 donne che erano incinte con un HA in situ, la rottura si è verificata in 16 di loro, portando alla morte della madre o del bambino in 7 casi. Tuttavia, bisogna notare che tutti questi casi sono stati pubblicati negli anni ’70 o ’80. In questo periodo, l’uso di routine dell’ecografia era meno frequente e potrebbe esserci stato un ritardo nella diagnosi a causa della confusione con altre malattie legate alla gravidanza come la preeclampsia o l’embolia polmonare. Quando le donne sono informate dei rischi potenziali, è sicuro permettere la gravidanza, soprattutto se la lesione è accessibile per una resezione chirurgica limitata. Sembra ingiustificato scoraggiare tutte le donne con HA dalla gravidanza.

Nelle donne con una chiara diagnosi di una singola HA con un diametro <5 cm e senza lamentele, la maggior parte degli esperti consiglia una politica conservativa. Dopo la sospensione dell’OC, l’HA non sembra crescere e la probabilità di sanguinamento diminuisce. Se la diagnosi di HA è incerta e la diagnosi HCC rimane nella diagnosi differenziale, si raccomanda la resezione radicale del tumore. Nel nostro centro, il trattamento chirurgico degli adenomi solitari è limitato alle pazienti che hanno lesioni che misurano ≥ 5 cm, in quelle pazienti in cui la malignità non può essere esclusa e alle lesioni che non mostrano un’adeguata regressione dopo la sospensione della OC, soprattutto in caso di donne con il desiderio di una gravidanza. Tuttavia, a causa della natura invasiva della chirurgia epatica e del rischio di morbilità post-operatoria, sono necessarie altre strategie di trattamento. Diversi autori hanno descritto il successo dell’applicazione di strategie minimamente invasive come la (chemio)embolizzazione transarteriosa e l’ablazione a radiofrequenza. Il ruolo di questi trattamenti alternativi in caso di HA deve ancora essere stabilito in studi clinici.

La recente identificazione di mutazioni geniche, come le mutazioni nel fattore nucleare epatocitario 1α e β-catenina che sembrano essere correlate al fenotipo dell’HA, creerà una base per una nuova classificazione genotipo/fenotipo dell’HA. Si spera che questi sviluppi permetteranno miglioramenti significativi nell’interpretazione della biopsia epatica, creando la possibilità di prevedere il rischio di emorragia e di trasformazione maligna e la capacità di proporre linee guida migliori in termini di sorveglianza e di trattamento.

Concludiamo che la gestione delle HA nei Paesi Bassi è piuttosto uniforme. Tuttavia, in situazioni complesse in cui più fattori possono giocare un ruolo nel determinare la strategia di gestione, come la gravidanza o gli adenomi multipli, le opinioni degli intervistati sono molto variabili per quanto riguarda il trattamento e il follow-up.

Perché i dati basati sull’evidenza sono scarsi in letteratura, si raccomanda agli specialisti olandesi di scambiarsi le conoscenze e i dati dei pazienti con HA per sviluppare le linee guida più adeguate in situazioni complesse, giustificando un approccio personalizzato. Questo eviterà interventi chirurgici inutili e potrà offrire consigli equilibrati sulla gravidanza in caso di casi più complessi.

Riconoscimenti

Si ringraziano i seguenti ospedali per aver risposto al questionario: VU Medical Centre, Amsterdam; University Medical Centre, Groningen; Academic Hospital, Maastricht; Academic Medical Centre, Amsterdam; University Medical Centre St. Radboud, Nijmegen; University Medical Centre, Leiden; University Medical Centre, Utrecht; Erasmus Medical Centre, Rotterdam; Maasland Hospital, Sittard; Reinier de Graaf Groep, Delft; Medical Centre, Leeuwarden; Gelre Hospital, Apeldoorn; Maxima Medical Centre, Veldhoven; Medical Spectrum Twente, Enschede; Rijnstate Hospital, Arnhem; Amphia Hospital, Breda; Haaglanden Medical Centre, the Hague.

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