Dopo aver giocato brevemente con i Newark Eagles nella Negro National League nel 1944 e 1945, Newcombe firmò con i Dodgers. Con il catcher Roy Campanella, Newcombe giocò per la prima squadra di baseball razzialmente integrata con sede negli Stati Uniti nel XX secolo, i Nashua Dodgers del 1946 della New England League. Continuò a giocare per i Nashua nel 1947 prima di essere promosso ai Montreal Royals della Classe AAA International League nel 1948.
Newcombe debuttò per Brooklyn il 20 maggio 1949, diventando il terzo lanciatore afroamericano nelle major leagues, dopo Dan Bankhead e Satchel Paige. Effa Manley, business manager degli Eagles, accettò di far firmare un contratto a Newcombe da Branch Rickey dei Dodgers. Manley non fu compensato per il rilascio di Newcombe.:p.288 Aiutò immediatamente i Dodgers a vincere il pennant della lega, guadagnando diciassette vittorie, guidando la lega in shutout, e lanciando 32 inning consecutivi senza punteggio. Fu anche tra i primi quattro giocatori neri ad essere nominati in una squadra All-Star, insieme ai compagni di squadra Jackie Robinson e Roy Campanella e a Larry Doby degli Indians. Newcombe fu nominato Rookie of the Year sia da The Sporting News che dalla Baseball Writers’ Association of America. Nel 1950 vinse 19 partite e 20 la stagione successiva, guidando anche la lega in strikeout nel 1951. Nella memorabile partita di playoff tra i Dodgers e i Giants alla fine della stagione 1951, Newcombe fu sostituito da Ralph Branca nella parte inferiore del nono inning quando Clyde Sukeforth diede istruzioni al manager Chuck Dressen di far entrare Branca. Branca poi consegnò il walk-off home run a Bobby Thomson per dare ai Giants il pennant.
Dopo due anni di servizio militare obbligatorio durante la guerra di Corea, Newcombe soffrì una stagione deludente nel 1954, andando 9-8 con una media di 4,55 corse guadagnate, ma tornò in forma l’anno successivo finendo secondo nella NL sia in vittorie che in media di corse guadagnate, con marchi di 20-5 e 3,20, come i Dodgers hanno vinto la loro prima World Series nella storia della franchigia. Nel 1956 ebbe una stagione ancora migliore, con un punteggio di 27-7, 139 strikeout e una ERA di 3,06, cinque shutout e 18 partite complete, guidando la lega nella percentuale di vittorie per il secondo anno di fila. Fu nominato MVP della National League e gli fu assegnato il primo Cy Young Award, allora assegnato al miglior lanciatore delle leghe maggiori. Fu l’unico giocatore a vincere i premi MVP, Cy Young e Rookie of the Year fino a quando Justin Verlander compì l’impresa nel 2011. Newcombe ebbe un momento difficile nelle World Series del 1956. In gara 2, un grande slam di Yogi Berra guidò Newcombe dal gioco nella parte superiore del secondo inning. Newcombe lasciò il ballpark mentre la partita era ancora in corso e aggredì Michael “Buster” Brown, un addetto al parcheggio fuori dall’Ebbets Field di Brooklyn. Era il lanciatore perdente in gara 7. Berra, che colpì tre home run contro di lui nella serie, ne colpì due in gara 7. Gli Yankees e Johnny Kucks vinsero 9-0.
Dopo il trasferimento dei Dodgers a Los Angeles, Newcombe partì 0-6 nel 1958 prima di essere scambiato con i Cincinnati Reds per Steve Bilko, Johnny Klippstein, e due giocatori da nominare più tardi durante la stagione. Registrò un record di 24-21 con Cincinnati fino a quando il suo contratto fu venduto a Cleveland a metà del 1960. Finì con un punteggio di 2-3 a Cleveland prima di essere rilasciato per terminare la sua carriera nella Major League. Newcombe ha riconosciuto che l’alcolismo ha giocato un ruolo significativo nel declino della sua carriera.
Il 28 maggio 1962, Newcombe ha firmato con i Chunichi Dragons della Central League di Nippon Professional Baseball. Newcombe giocò una stagione in Giappone, dividendosi il tempo come outfielder e prima base, lanciando solo in una partita. In 81 partite, ha colpito .262 con 12 home runs e 43 corse battute in (RBIs).
Nei suoi dieci anni di carriera nella Major League, Newcombe ha registrato un record di 149-90, con 1.129 strikeouts e un 3,56 ERA, 136 partite complete e 24 shutouts in 2.154 innings lanciati. Oltre alle sue abilità di lanciatore, Newcombe era un pericoloso battitore, colpendo sette home run nella stagione 1955. Batté .271 (la nona miglior media della storia tra i lanciatori), con 15 fuoricampo, 108 RBI, 238 colpi, 33 doppi, tre tripli, 94 corse segnate e otto basi rubate.