Ipotesi per MDD e funzioni di XYS
Carenza di 5-HT era l’ipotesi prevalente per MDD . Gli SSRI erano ampiamente utilizzati e rappresentavano circa il 60-80% della quota di mercato totale degli antidepressivi. XYS ha aumentato il contenuto di 5-HT nella corteccia cerebrale di un modello di depressione di ratto indotta da stress da costrizione cronica (CRS) e ha aumentato il contenuto di 5-HT nell’ippocampo di ratti con depressione post-partum. XYS potrebbe essere un regolatore di neurotrasmettitori monoaminici.
L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) è governato dalla secrezione di ormone di rilascio della corticotropina (CRH) dall’ipotalamo per attivare la secrezione di ormone adrenocorticotropo (ACTH) dalla ghiandola pituitaria. I corticoidi (cortisolo nell’uomo e corticosterone nei roditori) sono stimolati dalla corteccia surrenale e interagiscono con i loro recettori, come i recettori dei glucocorticoidi, per un controllo di feedback negativo. L’iperattività HPA deriva da deficit nella regolazione del feedback negativo dell’asse basato sul fallimento dell’attivazione dei recettori dei glucocorticoidi per diminuire i livelli plasmatici di cortisolo. XYS ha abbassato l’espressione di CRH-1 e ha aumentato l’espressione di CRH-2 nell’ipotalamo di un modello di ratto depressivo indotto da CRS. XYS ha diminuito l’espressione di CRH-1 mRNA nei nuclei paraventricolari e ha aumentato l’espressione di GR nell’ippocampo di un modello di ratto depressivo cronico imprevedibile indotto da stress lieve. Pertanto, l’omeostasi dei recettori CRH potrebbe essere coinvolto nel miglioramento del disequilibrio nel sistema HPA.
Iperattività HPA è stato osservato nel 30-50% di tutti i pazienti acutamente depressi. Le disfunzioni mitocondriali hanno interessato funzioni importanti nella patogenesi del MDD. Piccole delezioni del DNA mitocondriale sono state osservate nei muscoli di pazienti con MDD. Sono state segnalate anche alterazioni dell’mRNA e delle proteine mitocondriali codificate dal DNA nucleare nel cervelletto dei pazienti con MDD. I pazienti con MDD con gravi disturbi somatici hanno mostrato bassi tassi di produzione di ATP nei muscoli biopsied. Questi studi forniscono prove concrete per la rilevanza clinica di un’associazione tra una bassa fornitura di ATP derivante dalla disfunzione mitocondriale e MDD. XYS è stato segnalato dal nostro gruppo per migliorare i comportamenti di tipo depressivo nei ratti regolando il bersaglio mammifero della rapamicina (mTOR), suggerendo che XYS può esercitare i suoi effetti antidepressivi attraverso la regolazione del metabolismo energetico.
Le vie infiammatorie sono state suggerite per essere coinvolte nella fisiopatologia della MDD attraverso un aumento delle concentrazioni nel sangue e nel liquido cerebrospinale di citochine pro-infiammatorie così come le proteine di fase acuta e i loro recettori. Le citochine interagiscono con i mitocondri per aumentare la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS). L’aumento delle espressioni dei mediatori pro-infiammatori, dei fattori neurotossici e dei ROS ha contribuito allo sviluppo della MDD. XYS è stato ampiamente utilizzato per il trattamento delle malattie infiammatorie e delle comorbidità della depressione nell’epatite. Recentemente, abbiamo scoperto che XYS ha ridotto significativamente i livelli sierici del fattore di necrosi tumorale-α e dell’interleuchina-6 nei ratti con comportamenti simili alla depressione indotti da uno stress lieve imprevedibile cronico (dati non pubblicati). La MDD era associata ad atrofia neuronale e perdita di cellule neuronali, specialmente nell’ippocampo e nella corteccia cerebrale. La diminuzione del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) è stata fortemente associata a un aumento del rischio di MDD. Una meta-analisi clinica ha mostrato che i livelli di BDNF erano associati a cambiamenti nella depressione. BDNF è stato downregolato nell’ippocampo di un modello di depressione di ratto indotta da CRS. Rapporti del nostro gruppo e di altri hanno indicato che XYS ha aumentato l’espressione di BDNF nell’ippocampo. Questi risultati suggeriscono che XYS migliora MDD upregolando BDNF in specifiche regioni encefaliche.
Alterazioni epigenetiche sono state trovate nella corteccia frontale di vittime di suicidio con depressione. Gli antidepressivi esercitano alcuni dei loro effetti causando alterazioni epigenetiche. Le disfunzioni osservate degli orologi biologici erano collegate alla MDD. I pazienti con depressione hanno spesso mostrato ritmi circadiani alterati, disturbi del sonno e variazioni dell’umore diurno. Il grado di disallineamento circadiano era correlato alla gravità dei sintomi depressivi. Le azioni di XYS sulle modifiche epigenetiche e sui ritmi circadiani sono significative, perché questa formula medicinale è efficace nel trattamento dei disturbi del sonno e dell’umore.
Ipotesi integrate per il MDD come meccanismo unificato di XYS
Le ipotesi per il MDD includono la deplezione di 5-HT, il deficit di neurotrofine, la neuroinfiammazione, la disfunzione mitocondriale, l’iperattività HPA, la variazione epigenetica e la disritmia circadiana. Tuttavia, la fisiopatologia del MDD è stata studiata raramente e le ipotesi pubblicate sono tutt’altro che reciprocamente esclusive.
La teoria della neurotrasmissione monoaminica inadeguata, in cui gli antidepressivi aumentano la disponibilità di monoamine e producono cambiamenti adattivi a lungo termine nella sensibilità dei recettori monoaminergici, è insufficiente a spiegare il MDD. L’abbassamento del triptofano plasmatico riduce la sintesi di 5-HT e aggrava i sintomi della MDD. La N-acetilserotonina, un prodotto intermedio della formazione della melatonina dalla 5-HT, è un agonista specifico dei recettori BDNF, e la 5-HT è un substrato per la biosintesi della melatonina. La carenza di melatonina ha contribuito all’insonnia primaria e associata alla depressione, nonché ai disturbi dei ritmi circadiani.
L’infiammazione neurologica, che è caratterizzata da un aumento della produzione di interferone-γ, interleuchina-6 e fattore di necrosi tumorale-α e dall’induzione dell’indoleamina 2,3 diossigenasi (IDO) nel sangue e nel cervello, svolge un ruolo nella depressione. L’attivazione di IDO riduce il triptofano plasmatico e la 5-HT cerebrale e aumenta i livelli di cataboliti del triptofano (TRYCATs), come gli acidi chinolinico e picolinico. L’infiammazione aumenta la secrezione di CRH e ACTH. I livelli di cortisolo aumentano per attivare la triptofano 2,3 diossigenasi epatica, che diminuisce ulteriormente il triptofano plasmatico e aumenta la produzione di TRYCAT. I TRYCAT generano ROS, causano disfunzioni mitocondriali e interferiscono con il metabolismo energetico. Attivano anche potentemente i recettori NMDA e inducono risposte pro-infiammatorie e apoptosi dei neuroni. Questi risultati implicano uno spostamento dalla deplezione di triptofano e 5-HT verso gli effetti dannosi dei TRYCATs. IDO collega la neuroinfiammazione e la neurotossicità dei TRYCATs, che congiuntamente promuovono lo sviluppo dei sintomi depressivi.
Gli stress psicosociali derivanti da eventi della vita possono potenzialmente indurre continui aumenti degli ormoni dello stress, che compromettono i meccanismi di feedback negativo e portano ad una continua iperattività dell’asse HPA. Le citochine pro-infiammatorie sono anche potenziali attivatori dell’asse HPA, aumentando così la secrezione di glucocorticoidi, che sono marcatori di resistenza ai glucocorticoidi. I glucocorticoidi aumentano la via alternativa per il triptofano catalizzato dall’IDO e diminuiscono la quantità di 5-HT disponibile nelle sinapsi aumentando l’espressione del gene trasportatore della serotonina. Aumenti prolungati di glucocorticoidi desensibilizzano i loro recettori sulle cellule immunitarie, come i macrofagi. L’attivazione dei macrofagi nella periferia e nel cervello si è verificata e le citochine pro-infiammatorie sono state rilasciate nei pazienti MDD. Gli stress psicosociali diminuiscono i livelli di BDNF e di altri fattori neurotrofici/di crescita, mentre aumentano la concentrazione di glucocorticoidi. Esistono molteplici vie di interazione tra le funzioni immunitarie pro-infiammatorie, il cervello e le strutture neuronali, i sistemi serotoninergici del cervello e l’asse HPA. L’asse HPA è una componente integrativa chiave che collega le teorie biologiche e psicosociali primarie.
La disfunzione dell’ippocampo, del cervelletto, dell’insula, della corteccia frontale e della corteccia temporale potrebbe infine contribuire alla patogenesi del MDD. Il modello integrato ipotizza un co-processore generale, i cui effetti dipendono dai centri cerebrali specifici a cui sono collegati i singoli moduli. I moduli disparati e le diverse idee sulla MDD sottolineano le relazioni interne tra le diverse ipotesi (Figura 2).
Un modello integrativo semplificato per la fisiopatologia della MDD e i potenziali obiettivi per XYS. a-g Si riferiscono a sette ipotesi principali per la MDD. a 5-HT deplezione, b carenza di neurotrofine, c disritmia circadiana, d neuroinfiammazione, e disfunzione mitocondriale, f iperattività HPA, g variazione epigenetica, 5-HT 5-idrossitriptamina, BDNF fattore neurotrofico derivato dal cervello, IFN-γ interferone γ, TNF-α fattore di necrosi tumorale α, IL-6 interleuchina 6, IDO indoleamina 2,3 diossigenasi, TDO triptofano 2,3 diossigenasi, TRYCATs cataboliti del triptofano, NMDA acido N-metil-d-aspartico, GR recettore dei glucocorticoidi, ACTH ormone adrenocorticotropo, CRH ormone di rilascio della corticotropina.