La patogenesi multifattoriale delle malattie autoimmuni è stata ampiamente confermata; infatti, diverse evidenze sottolineano l’interazione tra fattori genetici e ambientali nel determinare lo sviluppo dell’autoimmunità. Il più alto rapporto di concordanza tra gemelli monozigoti rispetto ai gemelli dizigoti o altri fratelli ha confermato il ruolo dei fattori genetici nella patogenesi di molte malattie autoimmuni. Più recentemente, gli studi di associazione sul genoma hanno permesso di identificare diversi loci genetici associati non solo alla suscettibilità alla malattia, ma anche a specifiche manifestazioni cliniche o esiti. Le proteine codificate dai geni associati alle malattie autoimmuni sono coinvolte in diversi meccanismi infiammatori, come la presentazione dell’antigene, l’interferone di tipo I, il recettore Toll-like e la segnalazione NF-κB, la funzione delle cellule B e T, l’apoptosi e la rimozione dei detriti cellulari e dei complessi immunitari. Le varianti genetiche potrebbero indurre modifiche delle proteine, in termini di tasso di produzione e funzione, con possibili cambiamenti nei processi correlati. Inoltre, diverse malattie autoimmuni sono legate alle stesse modifiche genetiche, suggerendo un percorso genetico condiviso per la perdita di tolleranza e l’induzione dell’autoimmunità.
Il presente numero speciale comprende 2 recensioni e 12 articoli di ricerca, concentrandosi su aspetti relativi ai fattori genetici nel determinare la suscettibilità e il fenotipo delle malattie autoimmuni. È interessante notare che oltre alle classiche malattie autoimmuni, come il lupus eritematoso sistemico (SLE) e la sindrome di Sjögren (SjS), altre sono state studiate, rendendo questo numero speciale ancora più intrigante. Guardando all’ampio spettro della genetica e dell’autoimmunità, il ruolo degli alleli HLA-DRB1 è stato valutato in una vasta coorte di pazienti affetti da diverse malattie autoimmuni, identificando associazioni tra alleli specifici e diverse malattie e la sottorappresentazione dell’HLA-DRB13 in tutte le malattie valutate. Un documento molto recente ha confermato tale ruolo dell’HLA-DRB13 mostrando che alcuni alleli sono associati con la protezione da ACPA-positivo RA, ma non con una protezione significativa da ACPA in individui senza RA. Questi dati indicano che l’HLA-DRB13 influisce principalmente sull’insorgenza della RA ACPA-positiva in individui ACPA positivi non RA.
Inoltre, il numero speciale include un’interessante valutazione dell’aggregazione familiare dei parenti di primo grado e l’analisi della segregazione nelle famiglie che presentano malattie autoimmuni. La poliautoimmunità e la sindrome autoimmune multipla sembrano essere tratti dipendenti, mentre il sesso, l’età e l’età di insorgenza sono fattori correlati che influenzano anche l’autoimmunità.
Cinque studi hanno affrontato il ruolo dei fattori genetici nella suscettibilità e nei fenotipi del LES. In particolare, è stata studiata l’associazione tra i polimorfismi del gene della subunità pi del recettore dell’acido gamma-aminobutirrico (GABRP), le malattie neurologiche e la suscettibilità al LES, rivelando differenze significative in termini di frequenze dei genotipi (rs929763, rs732157 e rs3805455) tra i pazienti con LES rispetto al gruppo di controllo. In questo numero è stata suggerita la prima prova del ruolo dei polimorfismi del modulatore α dell’elemento AMP-responsivo ciclico (CREMα) nella suscettibilità al LES. Le proteine CREM sono membri della superfamiglia delle proteine leucine zipper dei fattori di trascrizione nucleare e agiscono come regolatori della trasduzione del segnale mediata dal cAMP. Muovendo dall’evidenza che dimostra la sovraespressione di CREMα nelle cellule T di pazienti con il LES, specifici SNPs di CREMα (rs2295415, rs1057108) sembrano essere associati alla suscettibilità al LES.
I fattori genetici sono associati non solo alla suscettibilità al LES, ma anche a specifici fenotipi di malattia: i dati pubblicati finora derivano dall’analisi di piccole coorti, che non hanno permesso di ottenere risultati conclusivi. Notevolmente, la maggior parte degli studi pubblicati finora su questo collegamento si è concentrata sull’influenza dei fattori genetici nel determinare le manifestazioni renali. In questo numero speciale, è stata suggerita una relazione tra ATG5 SNPs e nefrite lupica, utilizzando un nuovo approccio genetico sistemico.
Inoltre, l’espansione delle cellule B regolatrici nei pazienti con LES è un argomento intrigante. Questo sottoinsieme di cellule, caratterizzato da un’alta espressione di IL-10, è stato trovato aumentato nei pazienti di SLE e in correlazione con l’attività della malattia. Questo risultato suggerisce che l’espansione di queste cellule potrebbe rappresentare il tentativo delle risposte immunitarie regolatorie di mantenere l’auto-tolleranza e di sopprimere l’attività della malattia del LES. Anche altre malattie autoimmuni sistemiche e organo-specifiche sono state collegate a fattori genetici. Nella linfomagenesi SjS e SjS-related, la malattia di Sjögren è stata collegata a varianti genetiche nel locus del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC). Inoltre, sono state descritte anche varianti genetiche al di fuori del locus MHC, come quelle che coinvolgono i geni della via dell’interferone di tipo I, della segnalazione NF-κB, della funzione delle cellule B e T e dei processi di metilazione.
Due ulteriori studi hanno valutato le malattie autoimmuni pediatriche, come l’artrite idiopatica giovanile (JIA) e l’epatite autoimmune (AIH). È stata suggerita un’associazione tra la cattiva prognosi nei pazienti JIA e il locus del gene TRAF1/C5, anche se sono necessari studi più ampi per confermare questo risultato. Inoltre, è stato valutato il ruolo dei polimorfismi IL-13, IL-4RA e HLA-DRB1 nell’AIH di tipo I, identificando un’associazione con varianti genetiche specifiche.
In un’altra malattia del fegato, la colangite sclerosante primaria (PSC), è stata stimata l’espressione dell’enzima sulfotransferasi 2A1 (SULT2A1), trovando una modifica dell’espressione di SULT2A1, probabilmente legata all’alterata epatoprotezione. Inoltre, l’analisi dei miRNA ha suggerito un ruolo per miR-378a-5p nell’espressione di SULT2A1.
Un gran numero di SNPs in geni precedentemente associati alla psoriasi a placche della malattia autoimmune della pelle (PS) sono stati studiati in una vasta popolazione. La distinzione tra PS di tipo I (esordio precoce, <40 anni) e di tipo II (esordio tardivo, ≥40 anni) rivela un’associazione tra esordio precoce e polimorfismi dei geni CLMN, FBXL19, CCL4L, C17orf51, TYK2, IL-13, SLC22A4, CDKAL1 e HLA-B/MICA. Inoltre, è stata anche identificata un’associazione significativa tra l’età all’esordio e le varianti geniche di PSORS6, TNF-, FCGR2A, TNFR1, CD226, HLA-C, TNFAIP3 e CCHCR1. Questi dati hanno suggerito il ruolo dei fattori genetici nel determinare l’età di insorgenza nei pazienti con psoriasi a placche.
Un’altra malattia autoimmune organo-specifica, l’uveite, è stata studiata per l’interazione tra malattia e polimorfismo del gene IL-6 e HLA-B27. È stata identificata una frequenza significativamente più alta dell’allele minore per rs1800795 nei pazienti con uveite intermedia rispetto ai controlli, suggerendo un ruolo di IL-6 come bersaglio terapeutico nei pazienti con uveite associata a HLA-B27. Ultimo ma non meno importante, è stato eseguito uno studio su 235 probandi emocromatosi, dimostrando la presenza di condizioni autoimmuni in un’alta percentuale di soggetti, con la tiroidite di Hashimoto più prevalente. In particolare, il rischio di autoimmunità in questo scenario non era associato ad alcun aplotipo HLA.
In conclusione, il presente numero speciale aggiunge dati interessanti riguardanti i fattori genetici associati a diverse malattie autoimmuni sistemiche e organo-specifiche, valutando l’impatto genetico sia sulla suscettibilità alla malattia che sui fenotipi di malattia. In particolare, c’è un urgente bisogno di ulteriori studi che utilizzino grandi coorti per ampliare le nostre conoscenze, poiché attualmente si stima che solo il 15% circa dei fattori genetici che contribuiscono alla suscettibilità alle malattie autoimmuni siano stati identificati. Inoltre, oltre agli studi di associazione genetica, dovrebbero essere eseguite analisi funzionali volte a svelare il ruolo meccanicistico di ciascun fattore. Le nuove tecniche, compresi gli studi di sequenziamento di prossima generazione, contribuiranno ulteriormente ad ampliare la nostra comprensione delle basi genetiche dell’autoimmunità.
Fulvia Ceccarelli
Nancy Agmon-Levin
Carlo Perricone