Funzione dell’organo vomeronasale umano: A Critical Review of Best and Worst Cases

Abstract

L’organo vomeronasale umano (VNO) è stato oggetto di un certo interesse nella letteratura scientifica e di una notevole speculazione nella letteratura scientifica popolare. Una funzione per il VNO umano è stata sia liquidata con ridicolo che affermata con convinzione. Questa questione della funzione del VNO è stata inutilmente legata alla questione separata se ci sia posto per la comunicazione dei feromoni tra gli esseri umani, un argomento che è esso stesso impantanato in definizioni contrastanti. Questa revisione è un tentativo di pesare le prove a favore e contro la funzione VNO umana, per deconvolvere quella domanda dalla questione della comunicazione dei feromoni e infine per fornire una definizione operativa di ‘feromone’. Ulteriori lavori sperimentali sono necessari per risolvere le prove contrastanti a favore e contro la funzione VNO umana, ma la comunicazione chimica sembra verificarsi tra gli esseri umani. Tuttavia, diversi esempi riportati in letteratura non soddisfano la definizione proposta per la comunicazione tramite feromoni: “sostanze chimiche rilasciate da un membro di una specie come comunicazione con un altro membro, a reciproco vantaggio”.

Introduzione

L’organo vomeronasale (VNO) è l’organo sensoriale periferico del sistema olfattivo accessorio. Gli organi accoppiati si trovano alla base del setto nasale o nel tetto della bocca nella maggior parte degli anfibi, rettili e mammiferi. Ci sono numerosi esempi di coinvolgimento vomeronasale nella comunicazione chimica, anche se la comunicazione dei feromoni non è la provincia esclusiva del sistema vomeronasale. L’aumento dell’ormone luteinizzante e del testosterone nel siero quando i topi maschi e i criceti sono esposti a stimoli chemosensoriali da parte delle femmine sembra essere assolutamente dipendente dall’integrità vomeronasale (Coquelin et al., 1984; Pfeiffer e Johnston, 1994). L’induzione della crescita uterina e dell’estro nelle femmine di arvicola delle praterie, normalmente derivanti dall’esposizione ai maschi, dipende anche da un VNO intatto (Tubbiola e Wysocki, 1997). Ci sono numerosi altri comportamenti e risposte fisiologiche dove entrambi gli input vomeronasali e olfattivi contribuiscono (Wysocki e Meredith, 1987; Johnston, 1998) e alcuni dove il sistema olfattivo principale sembra essere critico (vedi sotto). In alcune specie non-mammifere, per esempio nei serpenti, la chemorecezione vomeronasale può essere usata per seguire le prede (Halpern, 1987), il che è improbabile che sia una funzione dei feromoni. Se i sistemi vomeronasali nei mammiferi abbiano qualche simile funzione di comunicazione non sociale non è stato studiato a fondo. Negli esseri umani c’è stata una lunga controversia sulla presenza o meno di un VNO negli adulti. Recenti osservazioni endoscopiche e microscopiche suggeriscono che c’è un organo su almeno un lato nella maggior parte degli adulti. Questa recensione indaga sulla sua funzione.

Descrizione: prove anatomiche, di sviluppo e genetiche

Struttura

L’esistenza di un VNO nell’embrione umano simile ai VNO di altre specie è indiscussa (Boehm e Gasser, 1993). Contiene cellule bipolari simili ai neuroni sensoriali vomeronasali in via di sviluppo di altre specie e genera anche cellule che producono l’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH) come in altre specie (Boehm et al., 1994; Kajer e Fischer Hansen, 1996). Questi autori hanno mostrato che la struttura diventa più semplificata più tardi nello sviluppo. Questi ultimi non sono stati in grado di trovare alcuna struttura VNO in fasi successive (19 settimane), anche se altri hanno mostrato un VNO semplificato ma chiaro che continua ad aumentare di dimensioni fino ad almeno 30 settimane (Bohm e Gasser, 1993; Smith et al., 1997). Numerosi resoconti di una struttura identificata come VNO nel setto nasale negli esseri umani adulti concordano sul fatto che si tratta di un diverticolo a fondo cieco nella mucosa del setto che si apre attraverso una depressione (la fossa VNO) nella cavità nasale a circa 2 cm dalla narice. La posizione di questa struttura è coerente con la posizione del VNO negli embrioni (Trotier et al., 2000) e ha una forma semplificata simile, senza grandi vasi sanguigni, seni cavernosi o cartilagine di supporto. La struttura è riportata almeno unilateralmente nel 90% o più dei soggetti in alcuni rapporti o nel 50% o meno in altri rapporti. Trotier et al. hanno recentemente dimostrato che l’aspetto endoscopico della fossa VNO può variare, inequivocabile su un’ispezione e invisibile su un’ispezione successiva, o viceversa (Trotier et al., 2000). La percentuale reale di individui con almeno una fossa VNO può quindi essere sottostimata in molti studi. Trotier et al. stimano un ∼92% con qualche evidenza di almeno una fossa VNO in soggetti senza chirurgia settale esaminati più volte, ma un numero sostanzialmente inferiore dopo la chirurgia settale (Trotier et al., 2000). La chirurgia settale standard può rimuovere i VNO e ci sono segnalazioni aneddotiche di effetti avversi della rimozione vomeronasale, ma nessuno studio sistematico. In studi istologici nei cadaveri o nel tessuto settale rimosso durante la chirurgia nasale, diversi autori (Moran et al., 1991; Johnson et al., 1994; Trotier et al., 2000) descrivono un tubo terminale cieco rivestito su tutti i lati da un epitelio pseudo-stratificato e con ghiandole submucose associate. Sembra altamente probabile che questa struttura sia il residuo umano adulto dell’organo vomeronasale. L’uso della parola organo in questo contesto non presuppone una funzione.

Caso migliore: La grande maggioranza degli adulti umani ha un VNO.

Caso peggiore: C’è un diverticolo dell’epitelio nasale che capita di essere notevolmente coerente nella posizione prevista del VNO.

Opinione: Esiste un VNO umano adulto.

Microanatomia

L’epitelio che riveste il VNO umano è diverso da quello dei VNO di altre specie e diverso da quello dell’epitelio olfattivo o respiratorio nell’uomo (Moran et al., 1991; Stensaas et al., 1991). Ci sono molte cellule allungate che presentano una superficie microvillare al lume dell’organo, ma la maggior parte non sono simili agli organi sensoriali vomeronasali microvillari (VSNs) di altre specie. Non hanno dimostrato di avere assoni che lasciano l’epitelio né di avere contatti sinaptici con gli assoni nell’epitelio, quindi se sono sensibili alla chimica non hanno un modo ovvio di comunicare con il cervello.

Due studi sull’epitelio vomeronasale umano adulto hanno riportato la presenza di cellule bipolari simili ai VSN trovati in altre specie e nei primi embrioni umani. Queste cellule contengono sostanze marker caratteristiche delle cellule neurali. Takami et al. e Trotier et al. hanno trovato la colorazione dell’enolasi neurone-specifica (NSE) in queste cellule (Takami et al., 1993; Trotier et al., 2000). È chiaro da entrambi i rapporti che il numero di tali cellule è piccolo: ∼4 per 100 μm di superficie epiteliale (Takami et al., 1993) o meno (Trotier et al., 2000). Nessuno dei due ha trovato la colorazione della proteina marcatrice olfattiva (OMP) caratteristica dei VSN di tutte le altre specie studiate. Nessuno è stato in grado di dimostrare che queste cellule simili alle VSN nel VNO umano adulto si assottigliano per formare assoni alle loro estremità basali. Gli assoni sono osservati nell’epitelio (Stensaas et al., 1991), ma non in continuità o in contatto sinaptico con le cellule epiteliali. Fasci di assoni sono riportati nella sottomucosa (Stensaas et al., 1991), ma non sembrano sorgere da fasci di assoni che penetrano la lamina propria come negli epiteli vomeronasali di altre specie. Inoltre, il fatto che alcune cellule VNO umane mostrino una somiglianza morfologica con le VSN non esclude la chemiosensibilità in altri tipi di cellule. L’epitelio vomeronasale umano differisce in apparenza da entrambi gli epiteli sensoriali e non sensoriali dei VNO di altre specie e dall’epitelio “respiratorio” nasale (Moran et al., 1991; Stensaas et al., 1991). La funzione delle cellule non è immediatamente evidente dalla loro morfologia. Tuttavia, l’assenza di OMP e qualsiasi segnalazione di geni putativi del recettore vomeronasale (vedi sotto) significa che tali cellule sono abbastanza diverse dalle VSN conosciute in altre specie.

Caso migliore: Il VNO umano contiene cellule che assomigliano a neuroni sensoriali anche se queste non mostrano molte delle altre caratteristiche dei VSN in altre specie e non sono stati identificati assoni. (Speculativo) Altre cellule potrebbero plausibilmente essere chemiosensibili, anche se non ci sono prove di questo nella morfologia o nei modelli di colorazione caratteristici di qualsiasi altro tipo di cellula.

Caso peggiore: Il VNO umano è privo di neuroni che mostrano le caratteristiche dei VSN in altre specie e privo di altre cellule con assoni chiari che lasciano l’epitelio vomeronasale.

Pensiero: Non ci sono neuroni sensoriali evidenti.

Espressione genica del recettore funzionale

Prove recenti (Dulac e Axel, 1995; Herrada e Dulac, 1997; Matsunami e Buck, 1997; Ryba e Tirrindelli, 1997) suggeriscono che le specie di mammiferi con VNO funzionali esprimono due famiglie di geni (V1R e V2R) che sembrano codificare per proteine di membrana a ‘sette domini transmembrana’ che si pensa siano le molecole dei chemorecettori stessi. Questi geni sono espressi nei VSN e sono simili nell’apparente organizzazione transmembrana ai geni dei recettori olfattivi (Buck e Axel, 1991), ma differiscono in gran parte della loro sequenza di DNA. Questi geni sono stati etichettati come “geni putativi del recettore dei feromoni”, anche se al momento della loro scoperta la prova che potessero codificare per molecole del recettore dei feromoni era tenue. La loro espressione nell’epitelio vomeronasale non è una garanzia: alcuni feromoni sono chiaramente rilevati dal sistema olfattivo principale (vedi sotto) e possibili funzioni non feromoniche del sistema vomeronasale (come nei serpenti) non sono state studiate. Recentemente, Leinders-Zufall et al. hanno mostrato risposte fisiologiche nei VSN del topo a sostanze riportate come feromoni in quella specie (Leinders-Zufall et al., 2000). I neuroni reattivi erano nella zona apicale dell’epitelio vomeronasale dove la maggior parte dei neuroni sembrano esprimere membri della classe V1R di geni recettori vomeronasali putativi. Questa è la migliore prova che alcuni membri di questa famiglia di geni potrebbero essere recettori di feromoni. I neuroni erano estremamente sensibili e altamente selettivi, caratteristiche che ci aspettiamo per i neuroni recettori di feromoni negli insetti. Le risposte elettriche all’urina dei VSN (Holy et al., 2000) forniscono alcune prove a sostegno, ma questo rapporto non affronta le questioni di quali tipi di neuroni sensoriali rispondono né quali componenti dell’urina sono stimolatori.

Geni simili ai geni del recettore vomeronasale sono presenti anche nel genoma umano. Quelli trovati nelle ricerche iniziali attraverso il genoma sono chiaramente pseudogeni (Dulac e Axel, 1995; Herrada e Dulac, 1997), cioè hanno difetti nella loro sequenza che impedirebbero la trascrizione e traduzione della proteina transmembrana prevista. Non tutte le sequenze umane relative ai geni del recettore vomeronasale sono state studiate in dettaglio, quindi questa evidenza negativa dovrebbe essere vista con una certa cautela. Circa il 70% dei geni noti del recettore olfattivo sono stati segnalati come pseudogeni anche negli esseri umani (Rouquier et al., 1998), anche se una percentuale inferiore è riportata in rapporti più recenti (Lane et al., 2000), e gli esseri umani hanno ancora un utile e importante senso dell’olfatto. In un recente lavoro Rodriguez et al. hanno riportato la scoperta di un gene umano precedentemente non rilevato, strettamente legato alla famiglia V1R nei roditori (Rodriguez et al., 2000). Se sia espresso nell’epitelio vomeronasale umano non è stato riportato, ma è espresso nell’epitelio olfattivo principale. Dall’argomento di cui sopra dovrebbe essere chiaro che la localizzazione della sua espressione non preclude una funzione di rivelatore di feromoni. Tuttavia, la sua relazione con i geni vomeronasali animali non è una buona prova per tale funzione e non getta alcuna luce sulla questione della funzione vomeronasale umana. Se l’espressione di uno di questi geni viene rilevata nell’epitelio vomeronasale umano, sarà interessante sapere se è espressa in cellule simili alle VSN senza assone o in uno degli altri tipi di cellule. In entrambi i casi, un rinnovato sforzo per determinare se c’è qualche connessione con il cervello sarebbe fondamentale per qualsiasi ipotesi sulla funzione.

Caso migliore: L’espressione nell’epitelio olfattivo umano di un gene correlato a quelli espressi nei VSN negli animali solleva la possibilità che altri nuovi geni possano essere scoperti che sono espressi nelle cellule vomeronasali umane. C’è anche la possibilità che i neuroni situati nell’epitelio olfattivo principale nell’uomo possano aver assunto funzioni assegnate ai VSN nei roditori.

Caso peggiore: Il recettore codificato dal gene espresso della famiglia dei geni vomeronasali potrebbe legare un odore regolare negli umani o una sostanza che è un feromone in altre specie ma non negli umani. Non ci sono prove che il prodotto proteico del gene, se esiste, sia espresso sulla membrana superficiale apicale in una posizione accessibile agli stimoli esterni.

Opinione: Il gene appena scoperto non ci dice nulla sulla funzione vomeronasale umana. Chiamare questi geni putativi recettori di feromoni è speculativo.

Connettività

Nei roditori e in altre specie con VNO ben sviluppati gli assoni dei VSN passano in fasci a un bulbo olfattivo accessorio (AOB) di struttura caratteristica. Non c’è traccia di questa struttura negli esseri umani adulti (Humphrey 1940; Meisami e Bhatnagar, 1998), anche se è presente nel feto (Chuah e Zeng, 1987), ed è generalmente riportato mancante nelle scimmie rhesus e altri primati del vecchio mondo (Wysocki, 1979; Stephan et al., 1982). È possibile che un bulbo accessorio passi inosservato o sia erroneamente identificato. L’AOB dei carnivori mustelidi (furetto e puzzola) è stato descritto come assente (Jawlowski, 1956) o grande (Dennis e Kerr, 1969), ma lavori recenti nei furetti mostrano un piccolo AOB, in qualche modo posizionato diversamente che nei roditori (Kelliher et al., 1997) (K.R. Kelliher et al., risultati non pubblicati). L’allungamento che avviene durante lo sviluppo nei bulbi olfattivi e nei peduncoli dei primati superiori potrebbe distorcere qualsiasi piccola AOB che esistesse, anche se una AOB normale è presente nei primati del nuovo mondo e nelle proscimmie (Evans e Schilling, 1995). Una ricerca esplicita di una tale struttura negli esseri umani non l’ha trovata (Meisami e Bhatnagar, 1998).

I migliori candidati per i VSN, quelli che esprimono NSE, non sono stati tracciati in connettività con gli assoni e nemmeno altre cellule del VNO umano. Un marcatore caratteristico dei fasci assonici, la proteina S100, espressa nelle cellule gliali che circondano gli assoni, non è stato osservato in o vicino all’epitelio del VNO umano da Trotier et al. (Trotier et al., 2000). Non è chiaro se alcuni assoni isolati potrebbero passare inosservati con questo metodo. Ci sono assoni all’interno del VNO umano e fasci di assoni avvolti da cellule di Schwann sottostante (Stensaas et al., 1991; Jahnke e Merker, 2000), quindi è un po ‘sorprendente che Trotier et al. non ha trovato espressione di S100 vicino al VNO (Trotier et al., 2000). Molti degli assoni in questa regione appartengono ad altri sistemi ben riconosciuti della cavità nasale, i sistemi trigemino, autonomo e nervus terminalis. Il sistema trigemino include nervi somatosensoriali e chemosensoriali generali, la maggior parte o tutti i quali possono essere nocicettivi (Thurauf et al., 1993). I fasci di nervi del sistema nervoso autonomo controllano i vasi sanguigni e le ghiandole. Il nervus terminalis (Brookover, 1914; Pearson, 1941) collega in modo caratteristico il VNO e il cervello nel feto e persiste chiaramente negli adulti umani (Brookover, 1914). Il nervo sembra essere la via di migrazione dei neuroni LHRH (GnRH) nel cervello dall’epitelio olfattivo/vomeronasale all’inizio dello sviluppo, nell’uomo come in altre specie (Schwanzel-Fukuda e Pfaff, 1989; Ronkliev e Resko, 1990; Boehm et al., 1994). La sua persistenza negli adulti suggerisce una qualche funzione continua, così come la sua struttura interna nelle specie in cui è più prominente (White e Meredith, 1995). Non ci sono prove che questo nervo sia chemiosensoriale o che il nervo terminalis umano porti gli assoni dei VSN (anche se i due corrono insieme nella maggior parte dei mammiferi), ma può innervare l’epitelio vomeronasale (Witkin e Silverman, 1983; Wirsig e Leonard, 1986).

Caso migliore: (Speculativo) Se ci sono VSNs nel VNO umano i loro assoni potrebbero farsi strada verso il cervello singolarmente o in piccoli fasci che esprimono livelli non rilevabili di proteina S100. L’equivalente dell’AOB potrebbe essere presente se distorto durante lo sviluppo normale in modo da essere irriconoscibile come una struttura separata.

Caso peggiore: Non ci sono prove di connessioni nervo-assiali tra qualsiasi possibile cellula sensoriale nel VNO e il cervello e nessuna prova per un AOB.

Opinione: Questo è uno dei grandi ostacoli all’ipotesi della funzione del VNO umano.

Prove positive?

Nessuna delle speculazioni sui neuroni chemosensoriali vomeronasali sarebbe degna di molta considerazione se non ci fossero alcune prove positive per una funzione chemosensoriale non olfattiva e non trigeminale situata nella regione del VNO umano. Questa prova proviene quasi esclusivamente dal lavoro di Monti-Bloch e colleghi. Essi riportano una risposta elettrofisiologica all’applicazione di piccole quantità di sostanze chimiche steroidee confinate alla regione VNO. Poiché questi studi sono supportati in parte da società con un interesse commerciale nello sfruttamento dei risultati, i risultati sono ampiamente scontati dalla comunità accademica. Tuttavia, dovrebbero essere valutati in base ai loro meriti. Non c’è nessun grave errore di metodologia che sia evidente dai documenti pubblicati, quindi devono essere presi seriamente. Ci sono anche prove in questi rapporti per una risposta fisiologica sistemica a questa stimolazione e anche se l’evidenza aneddotica suggerisce nessuna risposta cosciente in soggetti umani svegli, ci sono prove per un’alterazione dell’umore. L’evidenza fisiologica è valutata criticamente nella prossima sezione; l’evidenza comportamentale è considerata in seguito.

Fisiologia

Se le risposte fisiologiche devono essere attribuite alla stimolazione chimica del VNO ci deve essere fiducia che gli stimoli siano stati effettivamente confinati al VNO. Poiché non esiste un criterio indipendente per le sostanze chimiche che stimolano i VSN, la natura dello stimolo non è un garante della stimolazione del VNO. Gli unici tentativi pubblicati di registrare risposte a stimoli applicati selettivamente al VNO umano provengono da Monti-Bloch e colleghi. Sono stati riportati tre tipi di risposte, risposte elettriche locali, risposte da cellule isolate e risposte sistemiche. Il primo tipo di risposta è un potenziale elettrico locale negativo, chiamato ‘electrovomeronasogramma’ (EVG) (Monti-Bloch e Grosser, 1991), registrato dalla regione della fossa del VNO in soggetti umani svegli. È chiamato così per analogia con l’elettro-olfattogramma (EOG) che può essere registrato dalla superficie dell’epitelio olfattivo in risposta alla stimolazione dell’odore (Ottoson, 1956; Getchell e Getchell, 1987). Gli stimoli testati per una risposta EVG includevano steroidi ritenuti simili a sostanze chimiche estratte dalla pelle umana, compresi androstadienoni e composti estratetraenilici, così come odori convenzionali. Gli steroidi hanno suscitato risposte EVG chiare; gli odori convenzionali no. In entrambi i casi gli stimoli sono stati consegnati direttamente alla fossa VNO attraverso l’interno di una coppia di tubi concentrici, l’esterno dei quali è stato utilizzato per raccogliere lo stimolo in eccesso per evitare la diffusione ad altre aree del naso. Negli esperimenti di controllo, lo stesso stimolatore è stato diretto a siti successivamente più lontani dalla fossa, ottenendo un declino dell’ampiezza EVG a livelli non rilevabili a breve distanza (Monti-Bloch e Grosser, 1991). Questi risultati sono interpretati come dimostrazione che la chemiosensibilità è limitata alla fossa e che lo stimolo è limitato a una piccola regione vicino alla punta dello stimolatore. Lo stesso stimolatore diretto all’epitelio olfattivo ha permesso agli odori convenzionali di suscitare un EOG. Diversi steroidi efficaci nel generare un EVG dal VNO non sono riusciti a produrre una risposta EOG dall’epitelio olfattivo. I soggetti generalmente non hanno riferito alcuna sensazione dalla stimolazione chimica diretta del VNO, anche quando è stato registrato un EVG, ma hanno riferito una sensazione di odore quando è stato suscitato un EOG. Gli autori hanno concluso che l’EVG era il potenziale recettoriale sommato di molti VSN che rispondevano allo stimolo. Ci sono problemi con questa interpretazione (vedi sotto), ma sembra che ci sia qualche processo situato in o vicino alla fossa VNO che produce, selettivamente, una risposta elettrica a piccole quantità di alcune sostanze chimiche. Vomeropherin’ è stato suggerito come nome per le sostanze chimiche che elicitano questa risposta e come termine generale per le sostanze che stimolano il VNO in qualsiasi specie (Berliner et al., 1996). Finora, non ci sono altre caratteristiche distintive per tali sostanze chimiche.

Come secondo tipo di risposta, Monti Bloch et al. hanno anche riportato prove preliminari che le cellule bipolari aspirate dalla fossa VNO umana mostrano una risposta elettrica ad alcune ‘vomeropherins’ (Monti-Bloch et al., 1998b). Questi sono gli steroidi EVG-elicitanti relativi alle sostanze chimiche della pelle che questo gruppo ha proposto essere feromoni umani. Questi esperimenti non sono stati pubblicati in un rapporto completo. In considerazione dell’estrema scarsità di cellule bipolari vomeronasali umane che esprimono NSE, sembra improbabile che queste siano le cellule coinvolte. Se questa relazione iniziale è confermata, potrebbe fare luce su altre cellule che contribuiscono alle risposte EVG. Tuttavia, come discusso sopra, qualsiasi risposta VNO locale deve essere comunicata al cervello prima che si stabilisca una via di comunicazione sensoriale.

Anche se nessuna connessione anatomica è stata dimostrata, Monti-Bloch et al. deducono una connessione fisiologica con il cervello perché la consegna dello stimolo alla fossa VNO ha suscitato diverse risposte sistemiche (Monti-Bloch e Grosser, 1991, 1998a,b). Queste includono cambiamenti nella pressione sanguigna e nella frequenza cardiaca, piccoli ma significativi cambiamenti nei livelli ormonali (Monti-Bloch et al., 1998a) e alcuni cambiamenti nell’umore (Grosser et al., 2000). È importante notare che queste risposte sistemiche sono state ottenute con lo stesso stimolatore utilizzato per le registrazioni EVG, che confina lo stimolo alla fossa VNO. Altri studi (Berliner et al., 1996) hanno utilizzato un diverso tipo di stimolatore che non è stato descritto in dettaglio e per il quale non ci sono stati esperimenti di controllo per determinare la diffusione dello stimolo. Pertanto, non è chiaro in questi esperimenti che gli stimoli sono stati confinati alla regione VNO. Inoltre, la consegna ripetuta dello stimolo per un periodo prolungato renderebbe più probabile la stimolazione a basso livello di altri sistemi sensoriali nasali o l’assorbimento sistemico delle sostanze chimiche dello stimolo. I cambiamenti ormonali provocati da sostanze chimiche steroidee in questi studi non sono la prova di una connessione fisiologica tra la regione VNO e il cervello e non forniscono alcuna prova della funzione VNO.

Meccanismi fisiologici

Fonti dell’EVG

Il lento potenziale negativo registrato dalla fossa VNO si sostiene essere la somma dei potenziali generati da molti neuroni sensoriali in risposta alla stimolazione chimica. Per l’EOG, un potenziale negativo simile registrato dall’epitelio olfattivo, questa è una spiegazione ragionevole. Ci sono centinaia o migliaia di neuroni sensoriali olfattivi vicino all’elettrodo, ognuno dei quali contribuisce con una piccola quantità di corrente. Se i generatori di corrente nel sistema vomeronasale umano sono le cellule bipolari NSE-positive (la loro mancanza di assoni dimostrabili non le squalifica come generatori di corrente locale) è difficile spiegare la dimensione della EVG registrata.

Confronto con l’EOG

Nei neuroni sensoriali olfattivi i canali di trasduzione si aprono in risposta agli odori producendo un flusso di carica positiva verso l’interno nelle estremità apicali delle cellule. C’è un uguale flusso di carica in uscita da queste cellule nella profondità dell’epitelio. Il circuito elettrico è completato dalla corrente che scorre extracellulare dalle profondità alla superficie. La caduta di tensione lungo questo percorso di corrente attraverso la resistenza extracellulare produce una differenza di potenziale, registrabile extracellularmente, tra la superficie (negativo) e le profondità (positivo). Ogni cellula che risponde produce una piccola corrente e quindi una piccola differenza di potenziale, ma molte cellule orientate nella stessa direzione e attivate insieme sommano le loro correnti e generano una differenza di potenziale corrispondentemente più alta tra la profondità e la superficie. Un elettrodo di superficie EOG convenzionale registra parte di questa differenza di potenziale a causa della piccola corrente che scorre su un lungo percorso attraverso i tessuti conduttivi della testa e oltre l’elettrodo di riferimento del circuito di registrazione. Tuttavia, la maggior parte della corrente passa direttamente attraverso lo spessore dell’epitelio, attraverso lo spazio extracellulare e le cellule inattive. Nel VNO pieno di fluidi la corrente può facilmente passare da una regione di cellule attive a una regione inattiva. Dove ci sono poche cellule attive, specialmente se sono molto distanziate, ci sono molti percorsi transepiteliali per la corrente. La resistenza è bassa e si sviluppa poco potenziale. Nel caso del VNO umano è stato riportato anche un solo neurone sensoriale putativo per sezione (Trotier et al., 2000), anche se apparentemente non hanno esaminato ogni sezione. La posizione precisa dell’elettrodo di registrazione negli esperimenti di registrazione EVG non è ben descritta, ma il suo volume effettivo di registrazione è probabile che sia orientato verso le regioni vicine all’apertura (fossa VNO). A meno che non ci fosse un accumulo denso non osservato in precedenza delle cellule bipolari vicino all’apertura dell’organo, la probabilità di registrare un ‘EVG’ rilevabile da queste cellule è molto piccola.

Artifici potenziali

Le spiegazioni alternative per una risposta elettrica EVG chimicamente selettiva includono artefatti fisico-chimici, potenziali biologici non neurali, come le risposte secretorie o vasomotorie, e, infine, altre cellule nervose o fibre nervose.

Artifici fisico-chimici. Questi possono essere facilmente generati in un sistema in cui un elettrodo di metallo nudo viene utilizzato per registrare i potenziali di superficie della mucosa. Un potenziale di giunzione DC costante dovuto alla polarizzazione si sviluppa su un elettrodo di metallo nudo in contatto con la superficie di muco dell’epitelio. Qualsiasi movimento relativo, per esempio dai transitori di pressione durante la stimolazione con un vapore chimico, cambierà la resistenza tra l’elettrodo e il muco, causando una proporzione maggiore o minore del potenziale di giunzione per essere visto dal sistema di registrazione. Questo cambiamento apparirebbe come un segnale elettrico dipendente dallo stimolo. Tuttavia, le registrazioni EVG riportate hanno utilizzato un elettrodo “non polarizzabile” in argento/cloruro d’argento (Monti-Bloch e Grosser, 1991; Monti-Bloch et al., 1998b), che dovrebbe generare quasi nessun potenziale di giunzione. Artefatti derivanti da cambiamenti nell’accoppiamento elettrodo-mucosa potrebbe essere prodotto se potenziali DC erano a sorgere altrove nel circuito di registrazione. Tuttavia, questi tipi di artefatti meccanici non dipenderebbero generalmente dalla specie chimica dello stimolo, mentre l’ampiezza e il corso del tempo delle registrazioni EVG dipendono dalla sostanza chimica usata come stimolo (Monti-Bloch e Grosser, 1991). Potenziali diversi potrebbero essere registrati per stimoli diversi se l’accoppiamento tra l’elettrodo e la mucosa cambiasse tra uno stimolo e l’altro, per esempio quando lo sperimentatore regola la posizione dell’elettrodo o se ci fosse l’essiccazione della mucosa con il passare del tempo. Tuttavia, è difficile immaginare che questi tipi di cambiamenti possano produrre differenze coerenti tra le sostanze chimiche per caso, soprattutto se gli stimoli sono stati ripetuti in ordine casuale, come dovrebbe essere per un esperimento del genere. I rapporti pubblicati non danno abbastanza dettagli per giudicare se questo è stato fatto. Gli artefatti elettrici dipendenti dalle specie chimiche possono verificarsi anche in altre due circostanze: se le sostanze chimiche dello stimolo si assorbono sugli elettrodi metallici creando potenziali di superficie transitori o se le proprietà conduttive di alcuni stimoli cambiano la resistenza elettrica del tessuto circostante. Nelle registrazioni EOG un ponte di agar/salina non metallico può essere usato per evitare il primo problema, ma le sue dimensioni maggiori possono averne precluso l’uso per le registrazioni EVG. In ogni caso, le quantità molto piccole delle sostanze chimiche utilizzate negli esperimenti EVG pubblicati non dovrebbero avere grandi effetti di questo tipo. Quindi, in generale, gli artefatti fisico-chimici sembrano improbabili come spiegazione per le registrazioni EVG pubblicate.

Potenziali non-neurali biologici. Questi hanno diverse possibili fonti. I potenziali secretori sono generati quando le cellule della ghiandola secernono il loro contenuto. Questo può avvenire in risposta ad un’irritazione locale, ad una risposta neurale, che poi attiva la ghiandola, o, plausibilmente, attraverso molecole recettoriali espresse sulla superficie delle cellule della ghiandola stessa. Ci sono molte ghiandole intorno al VNO umano e molte di queste si svuotano nel lume del VNO (Trotier et al., 2000). I potenziali secretori possono contribuire all’EOG registrato dalla mucosa olfattiva (Okano e Takagi, 1974) e possono contribuire all’EVG. La dilatazione dei vasi sanguigni può anche generare un potenziale dall’azione della muscolatura liscia o può modulare un potenziale preesistente dovuto a cambiamenti nella resistenza dei tessuti. Alcune sostanze chimiche che entrano nel naso suscitano una risposta immunitaria dai mastociti e da altre cellule della mucosa (Suzuki et al., 1999). Altre sostanze possono innescare processi di degradazione metabolica (Gu et al., 1999). Entrambi questi processi potrebbero provocare la secrezione di muco o la dilatazione dei vasi sanguigni locali, a causa del rilascio di citochine (molecole messaggere extracellulari a corto raggio) dalle cellule attivate. Gli stimoli chimici che attivano le terminazioni nervose nocicettive scatenano anche una serie di reazioni locali dovute al rilascio di sostanza P e altre citochine dalle terminazioni nervose (Suzuki et al., 1999). Gli effetti includono la secrezione e la dilatazione dei vasi sanguigni. La mucosa nasale tende ad essere ricca di tutti questi meccanismi.

L’EVG è riportato (di nuovo senza dettagli sperimentali) per non essere eliminato dalla lidocaina topica, un anestetico locale, o dall’atropina, un antagonista colinergico autonomo (Monti-Bloch et al., 1998b). Nessuno dei processi descritti sopra coinvolge necessariamente i potenziali d’azione dei nervi, quindi non verrebbe eliminato bloccando la trasmissione nervosa con anestetici locali. L’atropina dovrebbe bloccare alcune risposte riflesse secretorie e alcune vasodilatazioni, ma molte funzioni autonome, compresa la vasodilatazione nel VNO (criceto) (Meredith e O’Connell, 1979), non sono sensibili all’atropina. Qualsiasi potenziale generato da uno di questi meccanismi dovrebbe essere abbastanza rapido per essere responsabile delle EVG osservate. Questo (e l’insensibilità EVG agli anestetici locali) probabilmente escluderebbe una secrezione riflessa o una risposta vasomotoria che dipendesse dalla trasmissione al SNC e ritorno. I cambiamenti riflessi del flusso sanguigno in risposta agli irritanti nasali sono chiaramente troppo lenti (vedi sotto). I cambiamenti riflessi dovuti al rilascio di citochine sono ancora una possibilità.

Risposte neurali. Le sostanze chimiche irritanti che stimolano le terminazioni nervose chemorecettori del sistema trigemino nasale producono un potenziale neurogramma, rilevabile su ampie aree del setto nasale, che è correlato alle sensazioni di dolore (Kobal, 1985; Hummel et al., 1996). Il potenziale è fortemente ridotto dagli anestetici locali, suggerendo il coinvolgimento dei canali del sodio voltaggio-gettati, e (nei ratti) dalla capsaicina, suggerendo il coinvolgimento di piccole terminazioni nervose, probabilmente nocicettive. Il potenziale precede chiaramente i cambiamenti nel flusso sanguigno (Thurauf et al., 1993). Non è chiaro se questo potenziale sia generato dalla propagazione dei potenziali d’azione, dalla depolarizzazione delle terminazioni nervose o sia la conseguenza di una rapida azione locale delle citochine. Se un potenziale simile contribuisca all’EVG non è noto, anche se qualsiasi contributo dalla generazione di potenziali d’azione (o da altre funzioni dei canali del sodio voltaggio-gated) sembra escluso dall’insensibilità dell’EVG agli anestetici locali. L’altro sistema neurale in questa regione del naso che è un candidato per la fonte dell’EVG è il nervus terminalis. Il sistema terminalis è concentrato nella regione VNO ed è stato suggerito essere chemosensoriale, ma non è stato dimostrato che sia così (Meredith e White, 1987; Fujita et al., 1991). C’è una densità ragionevolmente alta di assoni non mielinizzati nella mucosa sotto e vicino al VNO umano (Stensaas et al., 1991; Jahnke e Merker, 2000), alcuni dei quali potrebbero essere i rami terminali non mielinizzati delle fibre nervose trigeminali o delle fibre terminalis, che sono anche generalmente non mielinizzate. La depolarizzazione delle fibre nervose, specialmente delle fibre molto sottili, genera poco potenziale extracellulare. Se le fibre fossero in alta densità e tutte orientate nella stessa direzione, potrebbero essere capaci di produrre un potenziale rilevabile sulla superficie della mucosa. Fasci contenenti fino a 200 fibre nervose sono stati riportati nella mucosa nasale, ma questi non sono limitati alla regione del VNO (Cauna et al., 1969) e sono molto probabilmente terminazioni trigeminali. Più di uno di questi fasci potrebbe essere necessario per generare un potenziale rilevabile, soprattutto se le fibre non rispondono tutte insieme. La densità complessiva di questi fasci per unità di superficie della mucosa non è stata riportata da Cauna et al. e la loro sensibilità chimica, se esiste, è completamente sconosciuta. In generale, le terminazioni delle fibre nervose sembrano improbabili come generatori di un potenziale come l’EVG. Tuttavia, la risposta del trigemino agli irritanti mostra che un sistema i cui unici componenti periferici sembrano essere terminazioni nervose libere può generare un potenziale di superficie, anche se non necessariamente per somma di potenziali nervosi individuali da soli. Le terminazioni nervose periferiche nocicettive sensibili alla capsaicina, come il potenziale trigemino, sono note per rilasciare la sostanza P, le prostaglandine e forse altre citochine (Devor, 1991). Le azioni di queste sostanze sui tessuti circostanti potrebbero contribuire alla risposta osservata. Se l’EVG fosse generato da alcune delle terminazioni nervose visibili nella mucosa, un processo di questo tipo dovrebbe essere considerato anche per il potenziale EVG.

Sommario: risposte elettriche

È chiaro che i potenziali dipendenti dalle specie chimiche potrebbero essere generati nelle vicinanze del VNO da meccanismi non vomeronasali. Alcuni di questi sono esclusi dalla natura della risposta EVG o dai controlli negli esperimenti pubblicati, anche se alcuni controlli importanti non sono descritti in dettaglio. Le terminazioni nervose trigeminali e i componenti del sistema immunitario sono distribuiti in tutto il naso, quindi le risposte di questi sistemi non dovrebbero essere limitate alla regione del VNO. Le ghiandole sono localizzate nel naso, anche nel VNO (Stensaas et al., 1991; Trotier et al., 2000). Potenziali dell’elettroneurogramma simili a quelli del sistema trigemino potrebbero anche apparire più localizzati se ci fosse una concentrazione di terminazioni nervose nel VNO o nelle sue vicinanze. Contributi dal potenziale trigemino stesso sembrano improbabili perché ha una diversa suscettibilità agli anestetici locali e perché il sistema trigemino risponde certamente a sostanze chimiche irritanti su un’area più ampia. Le terminazioni del nervo terminale sono localizzate al VNO, ma la loro chemiosensibilità è discutibile. Il rapporto che gli anestetici locali non riescono a bloccare l’EVG indica che la trasmissione nervosa non è coinvolta, il che esclude i riflessi del SNC. Una risposta locale mediata da citochine non è esclusa. L’altra possibilità è una risposta diretta da cellule che esprimono recettori per le sostanze chimiche efficaci, sia che si tratti di neuroni sensoriali del VNO, che di terminazioni nervose del trigemino o del terminalis, di cellule secretorie non neurali o di altre. Qualsiasi componente cellulare in grado di generare un potenziale rilevabile dovrebbe essere raggruppato e avere un orientamento comune per i loro potenziali individuali da sommare. I neuroni sensoriali VNO, se questi sono limitati alle cellule bipolari che esprimono NSE, sono candidati improbabili a causa della loro scarsità, anche se si crede che queste cellule siano VSNs.

Importanza della risposta EVG

Qualunque sia la fonte, la selettività riportata della risposta EVG è sorprendente. Rappresenta un’informazione che, se trasmessa al SNC, potrebbe avere una funzione di comunicazione. Se l’EVG è generato da neuroni sensoriali primari o terminali nervosi afferenti, il percorso di connessione al SNC è ovvio e un contributo alla comunicazione chimica è probabile. Se l’EVG è generato da cellule secretorie o da altre cellule puramente periferiche, la connessione al SNC non è chiara e un contributo alla comunicazione chimica è più dubbio. In entrambi i casi, le EVG probabilmente non sono generate direttamente dalle cellule bipolari che esprimono NSE. Forse altre cellule nel VNO umano sono VSNs con la sensibilità e la geometria adeguata, ma, se è così, sono ancora non riconosciuti.

Caso migliore: La risposta elettrica locale proviene da cellule chemiosensoriali della regione VNO, ma è improbabile che queste siano le cellule bipolari troppo rade. Le risposte sistemiche alla stimolazione limitata alla fossa VNO costituiscono la prova fisiologica di una funzione chemosensoriale in questa regione

Caso peggiore: (Speculativo) La risposta locale è un artefatto, anche se sorprendentemente dipendente dalla natura dello stimolo, forse a causa del movimento degli elettrodi tra le stimolazioni. In alternativa, la risposta potrebbe provenire da cellule non chemio-sensoriali senza connessioni con il cervello. Le risposte sistemiche potrebbero essere dovute alla perdita di stimoli nell’area olfattiva.

Opinione: L’EVG è la migliore prova di un processo chemiosensoriale selettivo nella regione VNO. Le risposte sistemiche alla stimolazione limitata della regione VNO sono un importante ostacolo per l’ipotesi che non ci sia una speciale chemiosensibilità in questa regione.

Funzione: prove dalla comunicazione chimica?

C’è una prova abbastanza chiara della comunicazione chimica tra gli esseri umani. L’esempio più notevole è una tendenza alla sincronizzazione dei cicli mestruali nelle donne che vivono insieme (McClintock, 1971). Stern e McClintock hanno recentemente dedotto la presenza di due sostanze che possono mediare questa risposta quando estratti di secrezioni cutanee vengono posti sul labbro superiore (Stern e McClintock, 1998). Pertanto, è molto probabile che i segnali siano sostanze chimiche trasportate dall’aria. La tendenza alla sincronizzazione deriva dall’accorciamento o dall’allungamento del ciclo da parte di secrezioni prodotte in fasi diverse del ciclo del donatore . Le sostanze coinvolte sono sconosciute e anche se l’effetto sembra essere chemosensoriale, non ci sono prove che sia dovuto all’input sensoriale vomeronasale. Jacob e McClintock hanno anche recentemente riportato una risposta comportamentale umana all’odore; cambiamenti di umore suscitati da androstadienone e 1,3,5(10)16 estratetraen-3-ol (Jacob e McClintock, 2000). Queste sono sostanze che suscitano EVG sessualmente dimorfici e sono collegate alle sostanze chimiche della pelle che si ritiene siano feromoni umani. Jacob e McClintock riportano il mantenimento di un umore più positivo nelle donne in presenza di androstadienone in circostanze in cui i soggetti di controllo mostravano un umore sempre più negativo. La risposta non può essere attribuita al sistema vomeronasale perché gli stimoli erano posti sul labbro superiore, non limitati al VNO. Grosser et al. riportano anche un umore significativamente meno negativo nei soggetti esposti all’androstadienone rispetto ai soggetti di controllo (Grosser et al., 2000). Nei loro esperimenti l’androstadienone è stato applicato direttamente al VNO, un caso molto migliore per la mediazione vomeronasale. Tuttavia, come con l’EVG, le risposte dovute alla stimolazione nella regione del VNO non sono necessariamente mediate dal VSNs.

Se qualcuno di questi risultati sono prove per feromoni umani è una domanda diversa. Nessuno di loro soddisfa il test per la comunicazione dei feromoni proposto di seguito, cioè la prova che la comunicazione è benefica (in senso evolutivo) sia per il mittente che per il ricevente. I soggetti di questi studi non avevano alcuna percezione cosciente della stimolazione dell’odore, che potrebbe essere una caratteristica dell’input vomeronasale, anche se non una condizione sine qua non per la comunicazione feromonale. Il suggerimento che l’input vomeronasale potrebbe essere inconscio (Lloyd-Thomas e Keverne, 1982) deriva in parte dalle osservazioni delle connessioni del sistema vomeronasale nel cervello dei roditori. Ci sono strette connessioni con l’amigdala e il sistema limbico (Halpern, 1987; Meredith, 1991), la sede del controllo emotivo, ormonale e autonomo, ma ci sono solo connessioni indirette con la corteccia cerebrale, generalmente considerata la sede della coscienza. Il sistema olfattivo principale in generale ha buone connessioni con la corteccia cerebrale, ma ha anche connessioni con l’amigdala. Nei criceti le informazioni feromonali del sistema olfattivo principale degli animali con esperienza sessuale sembrano essere trasferite alla via vomeronasale dell’amigdala (Meredith, 1998). In questo caso l’informazione olfattiva sembra essere un back-up per un sistema primario di comunicazione vomeronasale. Tuttavia, nei casi in cui l’input olfattivo principale è l’unica informazione importante sui feromoni, non abbiamo ancora idea se l’informazione sui feromoni olfattivi principali abbia accesso alla corteccia o sia instradata attraverso l’amigdala e il prosencefalo basale. Così, una comunicazione chemiosensoriale che non impegna la coscienza, se potesse essere provata, non è diagnostica per la partecipazione vomeronasale. Una risposta chemiosensoriale nel cervello umano senza alcuna percezione cosciente della stimolazione è stata identificata tramite fMRI utilizzando un altro steroide “vomeropherin”, estra-1,3,5(10) tetraen-3-yl acetato, legato a sostanze estratte dalla pelle umana (Sobel et al., 1999). Il coinvolgimento vomeronasale in questa risposta è sconosciuto, poiché lo stimolo non era confinato all’organo.

Altri esempi di potenziale comunicazione chemiosensoriale sono discussi da Preti e Wysocki in una revisione completa (Preti e Wysocki, 1999). Essi concludono che la comunicazione chimica avviene e sono disposti a chiamare i mediatori chimici feromoni in alcuni casi. Le conclusioni di Preti e Wysocki sono basate su esempi specifici, ma una conclusione simile non sarebbe scandalosa in base ai principi di base. La comunicazione chimica intraspecifica, in parte vomeronasale e in parte olfattiva, è una caratteristica comune nei mammiferi terrestri. I primati superiori hanno sistemi visivi altamente sviluppati e sistemi olfattivi ridotti, ma usano ancora informazioni olfattive. Sembrerebbe sorprendente se si perdesse tutta la comunicazione olfattiva/chimica. Il fatto che la comunicazione chimica non sembra essere un forte determinante del comportamento umano non è un buon argomento logico per scartare la funzione vomeronasale, come sembra essere implicato da Keverne (Keverne, 1999), più di quanto lo sia per scartare la funzione olfattiva. L’input sensoriale di qualsiasi tipo negli esseri umani, a meno che non segnali un pericolo imminente, è spesso subordinato a fattori esperienziali e culturali. La comunicazione chimica sembra persistere nonostante il suo impatto apparentemente minore. Stoddart ha proposto che potrebbe esserci una pressione evolutiva per la perdita della funzione vomeronasale umana (Stoddart, 1991). Egli ipotizza che fosse importante per i maschi dei primi gruppi di ominidi non essere in grado di rilevare il momento dell’ovulazione nelle femmine. Qualunque sia il suo merito antropologico, questo argomento è logicamente circolare nel contesto di una valutazione della funzione VNO perché parte dalla premessa che non esiste un VNO umano. Assume anche che la rilevazione di “feromoni” che segnalano lo stato riproduttivo sarebbe una funzione vomeronasale.

Tra le specie in cui alcune comunicazioni chimiche possono essere assegnate alla via sensoriale vomeronasale ci sono un certo numero di esempi in cui i segnali sembrano essere non volatili ed essere trasmessi dal contatto diretto tra il ricevitore e la fonte dello stimolo (Meredith, 1983; Clancy et al., 1984). Tuttavia, non vi è alcun requisito che i chemorecettori vomeronasali siano stimolati solo da sostanze chimiche non volatili. Né la dimostrazione di un segnale chimico non volatile sarebbe una garanzia che il sistema vomeronasale sia coinvolto.

I casi migliori/peggiori: Non c’è nulla da imparare sulla funzione vomeronasale, sia negli esseri umani che in altre specie, dall’esistenza di una comunicazione chimica di per sé o dalle sue caratteristiche, come il coinvolgimento di sostanze chimiche volatili rispetto a quelle non volatili o l’accesso delle informazioni alla coscienza. Ci sono altri sistemi sensoriali che potrebbero essere coinvolti.

Feromoni

Cos’è un feromone ed è un concetto ben definito e scientificamente utile? Il termine feromone è stato coniato per descrivere una sostanza chimica che porta un messaggio sullo stato fisiologico o comportamentale di un insetto ai membri della sua stessa specie, provocando “una reazione specifica, per esempio un comportamento definito o un processo di sviluppo” (Karlson e Luscher, 1959). È chiaro nella descrizione originale, e in una successiva e più ampia rassegna di esempi (Karlson e Butenandt, 1959), che questa doveva essere una comunicazione reale, vantaggiosa per il mittente e, implicitamente, per il ricevente. Karlson e Luscher affermano che: “l’organismo . . . crea per se stesso un mezzo di comunicazione . . . (Karlson e Luscher, 1959). Possiamo essere sicuri che gli autori non intendevano dire che l’organismo individuale ha creato questa capacità, ma che è stata stabilita e mantenuta dalla selezione naturale. Ciò richiederebbe che la comunicazione contribuisse alla ‘fitness’ evolutiva sia per il mittente che per il ricevente. Se questo requisito di beneficio reciproco è incluso come parte esplicita della definizione (Rutowski, 1981; Meredith, 1983), l’applicazione del termine diventa più ristretta ma più utile scientificamente. Molti esempi di “una reazione specifica” alle sostanze chimiche biologiche sono quindi esclusi dalla categoria delle “comunicazioni con feromoni”. Tra queste risposte non feromoniche ci sono la predazione intraspecifica e la difesa chimica, dove c’è un chiaro beneficio o solo per il ricevente o solo per il mittente. La comunicazione interspecifica potrebbe essere reciprocamente vantaggiosa, per esempio quando l’informazione chemiosensoriale sulle sostanze chimiche di difesa avvantaggia il ricevitore permettendo di evitarla. Tuttavia, sembra esserci qualche vantaggio per la nostra comunicazione nel limitare arbitrariamente il termine feromone alla comunicazione intraspecifica.

Seguendo il suggerimento di Karlson e Luscher che le risposte potrebbero essere comportamentali o di sviluppo, autori successivi hanno classificato le comunicazioni dei feromoni in due tipi: feromoni di adescamento e feromoni di rilascio o segnalazione.

I feromoni di innesco producono un cambiamento di stato nel ricevente, di solito un cambiamento nella secrezione ormonale che innesca l’animale per una risposta successiva. Gli esempi includono l’accelerazione della pubertà in topi femmina immaturi che li porta in condizione riproduttiva in presenza di segnali chimici da maschi maturi (Vandenberg, 1983). In questo caso il beneficio reciproco è chiaro, e un buon caso può essere fatto per molte altre comunicazioni feromonali di adescamento nei topi. La soppressione reciproca dell’estro nelle femmine alloggiate in gruppo (l'”effetto Lee-Boot”) (van der Lee e Boot, 1955) conserva l’energia normalmente impiegata nel ciclismo quando non c’è possibilità di gravidanza. Una soppressione dell’estro si verifica anche nelle femmine a digiuno dove la conservazione dell’energia è essenziale (Wade e Schneider, 1992). In presenza di stimoli maschili, le femmine alloggiate in gruppo tornano a ciclare in estro (l'”effetto Whitten”) (Whitten, 1959), chiaramente una risposta reciprocamente vantaggiosa. La soppressione riproduttiva nelle femmine subordinate, come può avvenire in alcune specie di primati (Barrett et al., 1993), può anche comportare una conservazione dello sforzo metabolico fino a quando non si presentano circostanze più favorevoli. Nei casi in cui le femmine subordinate e dominanti sono geneticamente correlate, ci potrebbe essere un certo aumento della fitness inclusiva (la fitness inclusiva tiene conto del contributo di un individuo al successo riproduttivo di individui correlati che portano alcuni degli stessi geni).

L’altra classe di feromoni, i feromoni di rilascio, sono stati originariamente considerati per rilasciare un modello comportamentale stereotipato che non richiede ulteriori informazioni per il suo completamento. Questo concetto sembrava inappropriato per i mammiferi, dove le risposte sono spesso modificate dall’esperienza o da altre contingenze, e le risposte comportamentali sono ora dette essere suscitate da feromoni “di segnalazione” (Bronson, 1971, 1976; Albone, 1984).

Preti e Wysocki hanno esaminato i rapporti sulla comunicazione umana con i feromoni. Hanno concluso che ci sono prove per l’innesco dei feromoni negli esseri umani, compresi i dati sugli spostamenti del ciclo mestruale (anche se questi ultimi non soddisfano chiaramente il criterio di mutuo beneficio qui proposto) (Preti e Wysocki, 1999). Non hanno trovato prove solide per i feromoni di segnalazione, ma sottolineano che il comportamento dei mammiferi, e specialmente quello umano, è influenzato da molti fattori. Non ci si deve aspettare una risposta immediata e invariabile a qualsiasi stimolo. Così, i feromoni di segnalazione potrebbero comunicare informazioni che alterano la probabilità di risposta di un individuo senza necessariamente evocare una risposta immediata osservabile. Forse non abbiamo bisogno di distinguere categoricamente tra priming e comunicazioni di segnalazione: entrambi sono essenzialmente informativi. Inoltre, se ci concentriamo sulla comunicazione dei feromoni piuttosto che sulle sostanze chimiche dei feromoni, evitiamo i problemi di definizione associati alle sostanze chimiche che hanno significati diversi in contesti diversi o per individui diversi, per esempio maturo contro immaturo o maschio contro femmina. Anche il fatto che le stesse sostanze chimiche possano essere usate da specie diverse, in combinazioni diverse o in circostanze diverse, non è un problema.

Si può sostenere (Beauchamp et al., 1976) che non c’è bisogno di un termine speciale per la comunicazione chimica reciprocamente vantaggiosa, ma, come sottolineato da Karlson e Luscher (Karlson e Luscher, 1959), qualche distinzione tra la comunicazione e un uso casuale di informazioni chemosensoriali sembra una distinzione utile. Il termine feromone non è destinato a scomparire finché manterrà il fascino del pubblico. Il suo uso per una classe di sostanze chimiche che comunicano informazioni sembra ragionevole, ma la definizione è importante se il termine deve essere utile nel discorso scientifico. Una definizione troppo rigida può rendere la sua applicabilità alle situazioni reali così limitata da renderla inutile. Sappiamo che anche i feromoni archetipici degli insetti non sono sostanze chimiche uniche utilizzate da singole specie, come supposto in alcune definizioni. Allo stesso modo, una definizione troppo ampia svaluta il termine e lo rende anche inutile.

L’essenza del concetto è che una particolare sostanza chimica o un complesso di sostanze chimiche comunica un significato e, quindi, deve essere identificato. Le funzioni non specialistiche dei sistemi olfattivi dei mammiferi possono comportare una semplice associazione tra un complesso di sostanze chimiche e una situazione esterna, permettendo il successivo riconoscimento di situazioni simili. Particolari sostanze chimiche possono essere associate a particolari oggetti, ma può non esserci la necessità di identificare le sostanze chimiche, e le associazioni possono essere riassegnate. Questo meccanismo è meno adatto alla comunicazione dove i messaggi hanno significati speciali. Un significato preprogrammato può essere assegnato agli odori in altri contesti, specialmente negli invertebrati, dove gli individui possono essere adattati a trovare e consumare piante ospiti usando recettori specializzati (Rostelien et al., 2000). Queste non sono comunicazioni di feromoni perché non sono reciprocamente vantaggiose e non sono intraspecifiche. La comunicazione degli odori tra i fiori e gli insetti impollinatori è reciprocamente benefica, ma non la etichetterei come feromonale perché si verifica tra le specie, anche se i suoi meccanismi evolutivi possono essere simili a quelli che mantengono la comunicazione reciprocamente benefica intraspecifica.

Il criterio del mutuo beneficio per la comunicazione dei feromoni non esclude le risposte apprese, specialmente il tipo di imprinting, dove il significato viene assegnato in alcune circostanze speciali. Implica che il significato non è riassegnabile all’infinito; che non è solo un’associazione, anche se ci sono casi in cui odori arbitrari possono essere sostituiti da stimoli preprogrammati. Per esempio, i conigli neonati esposti a un profumo commerciale in associazione con la loro prima alimentazione possono usare l’odore come informazione per suscitare il comportamento di ricerca del capezzolo normalmente suscitato dal feromone del capezzolo della madre (Hudson, 1985). In questo caso la sostanza chimica non è un feromone, anche se una risposta normalmente suscitata dalla comunicazione feromonale è stata legata ad esso dal condizionamento. La risposta al feromone naturale non richiede condizionamento. La plasticità del sistema nervoso dei mammiferi nell’assegnazione del routing input/output si estende a relazioni normalmente stereotipate come queste risposte o l’ammiccamento degli occhi, che è normalmente suscitato da un soffio d’aria ma può essere condizionato a un tono.

Il criterio del mutuo beneficio per i feromoni non esclude anche i cambiamenti emotivi (umore) come risposta valida, anche se questi non influenzano immediatamente il comportamento manifesto. Sappiamo che negli esseri umani l’umore può influenzare il comportamento futuro (un segno di trasferimento di informazioni) e bias affidabili nel comportamento potrebbero avere conseguenze evolutive. D’altra parte, un cambiamento di umore all’esposizione di una sostanza chimica di derivazione umana (Grosser et al., 2000; Jacob e McClintock, 2000) non definisce adeguatamente un feromone. Ci sono molte sostanze chimiche biologiche che possono evocare cambiamenti comportamentali e di umore. Alcune di queste risposte, come l’evitamento e il disgusto per gli odori fecali e corporei, possono essere determinate culturalmente. Un certo beneficio per il ricevente nell’evitare la trasmissione di parassiti può essere associato all’evitamento degli odori fecali, ma un beneficio simile rispetto agli odori corporei generali è meno probabile, e un beneficio per il mittente in entrambi i casi sembra dubbio se non viene trasmesso alcun messaggio definito.

Identificare il beneficio reciproco in un dato caso non è sempre facile, ma il criterio fornisce un quadro concettuale per comprendere l’istituzione di una comunicazione chimica. Se non c’è comunicazione non sembra esserci motivo di usare un termine speciale. Dove un vantaggio reciproco non sembra ragionevole, la comunicazione è sospetta.

Qualunque sia la definizione di feromone, non ci sono prove che i feromoni siano necessariamente rilevati dal VNO. Diversi esempi recenti in animali con VNO ben sviluppati lo rendono chiaro. La risposta dei conigli neonati al capezzolo della madre (Hudson e Distel, 1986), di cui sopra, e la risposta ferma di una femmina ricettiva di maiale al feromone del maschio (Dorries et al., 1997) dipendono entrambi dal sistema olfattivo principale. Anche il riconoscimento degli agnelli appena nati da parte delle pecore sembra dipendere dal sistema olfattivo principale (Levy et al., 1995), sebbene sia stato riportato anche un contributo vomeronasale (Booth e Katz, 2000). Quindi, anche se un’autentica risposta ai feromoni fosse documentata negli esseri umani, ciò non sarebbe una prova di un VNO funzionale.

Inoltre, uno dei primi esempi di feromoni olfattivi principali, il comportamento di ricerca dei capezzoli nei conigli, sembra non essere appreso, sebbene lo stesso modello di risposta possa essere condizionato a odori arbitrari. Il riconoscimento di una pecora del suo agnello viene appreso durante le prime ore dopo il parto. Anche il riconoscimento della firma feromonica di un compagno nel blocco della gravidanza o “effetto Bruce” nei topi sembra essere appreso, ma questo è un processo vomeronasale. Può darsi che in entrambi questi casi l’apprendimento coinvolto sia l’imprinting di una particolare combinazione da un insieme limitato di segnali. Tuttavia, non possiamo usare la natura preprogrammata e non appresa di una risposta a un segnale chimico come diagnostica del coinvolgimento vomeronasale.

Caso migliore: L’esistenza di un VNO funzionale negli esseri umani non sarebbe esclusa né dalla presenza o dall’assenza della comunicazione dei feromoni negli esseri umani né, se presente, da nessuna delle sue caratteristiche, come le risposte apprese o non apprese.

Caso peggiore: La funzione vomeronasale non è necessaria per spiegare alcun aspetto della comunicazione chimica negli esseri umani, né è necessaria per la comunicazione feromonale.

Opinione: Il termine “feromone” è utile se definito nel contesto della comunicazione feromonale reciprocamente vantaggiosa. La comunicazione chimica avviene nell’uomo. Resta da stabilire se si tratta di feromoni in questo senso. La presenza o l’assenza di feromoni e di comunicazione feromonale è indipendente dall’esistenza e/o dalla funzionalità di un VNO umano.

Sommario: prove della funzione vomeronasale umana

Caso migliore: Il VNO è un contributore minore ma non insignificante alla comunicazione umana. È necessario un maggior lavoro da parte di gruppi indipendenti per confermare le risposte elettriche e ormonali riportate. L’espressione di un gene del recettore di tipo vomeronasale negli esseri umani solleva la possibilità che tali geni possano essere alla base della chemosensibilità nella regione vomeronasale.

Caso peggiore: Il VNO è assente o se presente non è chemosensibile né necessariamente funzionale nella comunicazione. Le prove per la chemiosensibilità sono scarsamente documentate e non sono state tutte sottoposte a un’efficace peer review. La prova per una funzione di comunicazione potrebbe essere artefatta.

Opinione: L’EVG costituisce la prova di una risposta selettiva e sensibile alle sostanze chimiche di derivazione umana situate nella regione del VNO. Le risposte autonome sistemiche e i cambiamenti emotivi suscitati dalla stimolazione in questa regione suggeriscono una certa chemiosensibilità, anche se il substrato anatomico è difficile da dimostrare e sembra improbabile che sia il VSNs convenzionale. Se non avessimo l’evidenza positiva delle risposte EVG, autonomiche e psicologiche, un ragionevole giudizio scientifico assegnerebbe al sistema olfattivo principale il ruolo di rilevare le sostanze chimiche di derivazione umana che potrebbero essere coinvolte nella comunicazione chimica. Tuttavia, ignorare le prove della funzione vomeronasale perché la maggior parte di esse è accompagnata da un bagaglio commerciale non è una risposta scientifica razionale in assenza di prove di errore, distorsione o frode. Un’indagine indipendente è necessaria per testare i risultati e le ipotesi dei rapporti originali, con i controlli appropriati e una descrizione completa dei dettagli sperimentali. Questo non può essere fatto all’interno delle pagine di questa o di qualsiasi altra rivista. Richiede tempo di laboratorio.

L’autore ringrazia l’editore di Chemical Senses Robyn Hudson per aver suggerito l’argomento e i colleghi troppo numerosi da menzionare per aver stimolato le discussioni su questo argomento. Inoltre, ringrazio due revisori anonimi di Chemical Senses per utili suggerimenti sul miglioramento del manoscritto. Questo lavoro è stato sostenuto da una sovvenzione del NIDCD (DC-00906).