Geni parsimoniosi per l’obesità, un’idea attraente ma difettosa, e una prospettiva alternativa: l’ipotesi ‘gene drifty’

Prima di delineare perché l’idea gene parsimonioso è sbagliato, io chiarire cosa un gene parsimonioso è e come si ipotizza, erano una volta vantaggioso. Un gene parsimonioso si traduce in un fenotipo che è “…eccezionalmente efficiente nell’assunzione e/o utilizzo del cibo”.1 Si suggerisce che il nostro ambiente storico sia stato punteggiato da periodi di carestia. Prentice,9 per esempio, ha affermato che “la carestia è stata una pressione selettiva sempre presente sulle popolazioni umane” e Chakravarthy e Booth12 hanno affermato che “non era insolito per i nostri…antenati subire periodi di festa (durante l’abbondanza di cibo) alternati a periodi di carestia…” Prentice16 ha descritto molti casi di carestie storiche come prova diretta. Dato questo scenario di alternanza di festa e carestia, Prentice17 ha suggerito che “…gli adattamenti che permettevano a un organismo di accumulare rapidamente il grasso nei periodi di eccedenza alimentare avrebbero avuto un vantaggio di sopravvivenza nei reciproci periodi di…carestia”. Seguendo Neel,1 si presume che questi geni agiscano attraverso la selezione sull’assunzione di cibo. Gli effetti sulla spesa non sono scontati, ma considerati meno probabili.16 Si suggerisce che i geni parsimoniosi siano selezionati positivamente nell’ambiente storico di festa-fame perché durante i periodi di festa fanno ingrassare le persone. Questo grasso fornisce l’energia necessaria agli individui per sopravvivere durante le successive carestie. Come affermato da Neel1 “Successivamente, durante le carestie, gli individui con il genotipo “parsimonioso” avrebbero un vantaggio di sopravvivenza perché si affidano a una maggiore quantità di energia precedentemente immagazzinata per mantenere l’omeostasi, mentre quelli senza genotipi “parsimoniosi” sarebbero in svantaggio e avrebbero meno probabilità di sopravvivere”. L’enfasi era quindi inizialmente posta sul miglioramento della sopravvivenza, ma un secondo vantaggio, notato più tardi, era che i geni parsimoniosi potevano anche sostenere la fecondità durante la carestia. Come affermato da Prentice16 “…questa selezione sarebbe stata mediata attraverso la soppressione della fertilità così come della mortalità effettiva” (vedi anche Wells18). In un ambiente caratterizzato da feste e carestie, i geni parsimoniosi sono postulati per essere selezionati positivamente a causa dei vantaggi di sopravvivenza e fecondità conferiti dal grasso depositato tra le carestie. Nella società moderna, dove c’è abbondanza perpetua di cibo, questi geni preparano i loro possessori a carestie che non si materializzano mai, e la conseguenza è l’obesità diffusa.

Perché questo argomento è fallace

Haldane25 fu tra i primi a sviluppare un trattamento quantitativo dell’aspettativa di diffusione di un allele mutante dominante vantaggioso (A) rispetto all’allele alternativo (a). Dato un vantaggio selettivo (k) di solo 0,001, cioè un aumento della sopravvivenza o della fecondità di solo lo 0,1% per i portatori dell’allele A rispetto all’omozigote ‘aa’, il numero di generazioni necessarie affinché l’allele A si diffonda dall’1% dei loci della popolazione al 99% fu calcolato in 16 500 generazioni. L’uomo moderno si è evoluto da antenati ominidi in Africa circa 2 milioni di anni fa. Con un tempo di generazione di circa 20-30 anni, questo equivale a circa 100 000-70 000 generazioni. Di conseguenza, se mutazioni vantaggiose (A) in potenziali geni parsimoniosi fossero sorte a caso durante questo periodo, e questi geni fornissero un vantaggio selettivo maggiore dello 0,1%, allora la maggior parte di questi geni (circa l’80%) sarebbe fissata a una prevalenza >99%. Il restante 20% delle mutazioni si sarebbe verificato durante le ultime 16 500 generazioni e non sarebbe ancora salito a una prevalenza >99%. Se l’idea del gene parsimonioso è corretta, dovremmo tutti aver ereditato mutazioni vantaggiose nei geni parsimoniosi, e se queste mutazioni causano obesità, come suggerisce l’ipotesi, dovremmo essere tutti obesi. Eppure, anche negli Stati Uniti, solo il 20-30% degli individui è obeso.26, 27 Infatti il 30% degli americani non è nemmeno in sovrappeso ed è resistente all’aumento di peso.28

Una potenziale soluzione a questo problema con l’ipotesi del gene parsimonioso potrebbe essere che la carestia sia stata un fattore che ha guidato l’evoluzione dei geni parsimoniosi per un periodo di tempo molto più breve. C’è una differenza di opinioni tra i sostenitori dell’idea del gene parsimonioso su questo argomento. Chakravarthy e Booth12 esemplificano una posizione secondo cui tutta la selezione per i geni parsimoniosi è avvenuta prima del Neolitico. Questo è parallelo all’affermazione di Prentice16 che “la carestia è stata una caratteristica selettiva sempre presente nelle popolazioni umane”. D’altra parte, Prentice17 sostiene che la carestia è stata una forza selettiva solo da quando abbiamo sviluppato l’agricoltura 12.000 anni fa. Come spiegato sopra, se la selezione positiva avesse agito sui geni parsimoniosi per 70 000-100 000 generazioni, saremmo tutti grassi. Che dire dell’idea alternativa che la carestia ha selezionato i geni parsimoniosi solo negli ultimi 12 000 anni (400-600 generazioni)? Chiaramente, qualsiasi gene che fornisse solo un vantaggio selettivo (k) di 0,001 non avrebbe alcuna possibilità di diffondersi in questo periodo: in tal caso saremmo tutti magri.

Un modo alternativo di guardare a questo problema è quello di girare la domanda e chiedere quale valore selettivo sarebbe necessario per un allele per diffondersi al 30% della popolazione in 600 generazioni? (cioè per produrre obesità nel 30% degli individui). Modellare la diffusione degli alleli dominanti suggerisce che k dovrebbe essere circa 0,03 per generare uno spostamento dell’allele dall’1 al 30% in 600 generazioni. Cioè, una differenza di sopravvivenza o di fecondità del 3% tra i portatori omozigoti o eterozigoti dell’allele A e i portatori omozigoti aa in ogni generazione. Nel resto di questo articolo, sosterrò che la differenza di sopravvivenza o di fecondità per generazione tra soggetti obesi e non obesi, come conseguenza dell’esposizione alla carestia, è insufficiente a generare il background genetico osservato per l’attuale epidemia.

I periodi di insicurezza alimentare sono relativamente comuni e storicamente si sono verificati circa una volta ogni decennio.29, 30 Questi periodi, tuttavia, senza mortalità non sono importanti per la selezione genetica. Le carestie, con una mortalità significativa, sono state relativamente rare. Le indagini demografiche suggeriscono che le carestie si verificano circa una volta ogni 150 anni (Dupaquier31 e Ho32), cioè circa una volta ogni 5-7 generazioni. Se le carestie fornissero la forza selettiva, ogni carestia dovrebbe comportare una differenza di mortalità tra i portatori degli alleli A e a circa 5-7 volte superiore al valore critico k per generazione di 0,03. La differenza di mortalità tra obesi (portatori di AA o Aa) e magri (portatori di aa) durante la carestia dovrebbe essere tra il 15 e il 21%.

Si suggerisce spesso che la mortalità da carestia varia tra il 20 e il 60%. Tuttavia, le stime dell’impatto della carestia sulla mortalità sono abitualmente esagerate, spesso confondendo gli effetti della mortalità con l’emigrazione. Carestie più recenti, dove c’è stata una migliore registrazione, suggeriscono che normalmente la mortalità durante carestie pluriennali anche prolungate raramente supera il 10% della popolazione (vedi riferimenti Speakman22, 23). Per esempio, la Figura 1a mostra la mortalità durante la carestia cinese del “grande balzo in avanti” tra il 1958 e il 1960 nei sei distretti intorno a WuHu nell’Anhui.33 Questi dati sono particolarmente utili perché le restrizioni alla circolazione durante questa carestia fanno sì che la mortalità non venga confusa con l’emigrazione. La mortalità totale nei due anni principali della carestia (1959 e 1960) fu del 12,1%, ma la mortalità pre e post carestia era in media dell’1,2% all’anno, quindi il 9,7% in totale potrebbe essere direttamente attribuibile alla carestia. Le registrazioni sono disponibili per molte carestie ed emerge un modello simile. Il livello di mortalità riportato (al 5-12%) è inferiore all’aumento di mortalità del 15-21% necessario per selezionare i geni della parsimonia.

Anche se i tassi di mortalità nelle carestie non sembrano abbastanza alti da selezionare i geni parsimoniosi, la differenza tra la mortalità osservata durante le carestie del 5-12% e la mortalità richiesta tra portatori e non portatori del genotipo parsimonioso del 15-21% non è così grande, e forse rientra nell’intervallo di errore di entrambe queste cifre. Tuttavia, se facciamo la generosa ipotesi che queste cifre corrispondano effettivamente, assolutamente tutta la mortalità durante le carestie dovrebbe ricadere sui portatori dell’allele “aa” non parsimonioso. Tutti i soggetti obesi portatori dei genotipi parsimoniosi Aa o AA dovrebbero essere completamente risparmiati da qualsiasi mortalità. L’ipotesi del gene parsimonioso suggerisce che i portatori dei ‘geni parsimoniosi’ sopravvivono perché depositano il grasso tra le carestie. L’implicazione di ciò è che il fattore primario che causa la mortalità da carestia è l’esaurimento delle riserve di energia, cioè la fame, e che le persone più grasse esauriscono le riserve più lentamente. Le registrazioni della mortalità da carestia, tuttavia, mostrano in modo conclusivo che la maggior parte degli individui, durante la maggior parte delle carestie, non muore di fame (per esempio, riferimenti 34, 35, 36, 37). Ci sono alcune eccezioni in cui la fame è la prima causa di morte, ma queste sembrano essere carestie insolite su piccole isole.38 La maggior parte delle persone, nella maggior parte delle carestie, muore di malattie, in particolare colera e tifo, e disturbi come la diarrea.

Le cause della mortalità da carestia sono prevedibilmente complesse. Tuttavia, un fattore importante per cui le persone si ammalano di queste malattie e disturbi durante le carestie è, in parte, perché sono affamate, e questo le costringe a fare scelte disastrose nella loro selezione alimentare. La gente mangia abitualmente carogne e cadaveri in decomposizione, e queste abitudini aumentano notevolmente la probabilità di problemi gastrointestinali come la diarrea. C’è un crollo generale delle condizioni sanitarie e le forniture d’acqua sono spesso contaminate. Questo porta a condizioni in cui il colera39 e il tifo si diffondono. Anche il morbillo e il tifo (per esempio, Raoult et al.40) sono comuni tra le vittime della carestia. Date le ragioni per cui la maggior parte delle persone muore nelle carestie, sembra improbabile che questa mortalità sia interamente orientata verso soggetti inizialmente magri, risparmiando completamente gli obesi.

Si potrebbe sostenere che, sebbene la causa ultima della morte sia normalmente la malattia, la mortalità potrebbe comunque essere orientata verso individui magri. Questo perché le persone magre sono più vicine alla fame, e quindi possono fare scelte alimentari più povere nella disperazione, e possono avere un sistema immunitario più povero che li rende più suscettibili alle malattie. Alcune prove supportano questo punto di vista, dato che un grave deperimento è un fattore predittivo del rischio di malattia e di mortalità tra le vittime della carestia (Lindtjorn et al.41 e Collins e Myatt42). L’indice di massa corporea (BMI) non è un buon predittore del rischio di mortalità perché l’odema da fame spesso gonfia il BMI.42

Come il deperimento sia correlato al peso o al grasso corporeo iniziale, tuttavia, rimane poco chiaro-e fattori come l’età, lo status sociale, il sesso e l’aggressività competitiva possono essere fattori più significativi nel determinare il deperimento rispetto alla condizione corporea iniziale (per esempio, l’ipotesi del diritto alla mortalità da carestia; Sen43). Sfortunatamente, non abbiamo dati su una popolazione di individui misurati prima della carestia per il loro grasso corporeo (o anche BMI) e un’indicazione di come queste differenze si traducano in sopravvivenza alla carestia. Tuttavia, abbiamo abbondanti dati sulla morte durante la carestia, e i modelli si ripetono in quasi tutte le carestie di cui abbiamo dati. Le persone che muoiono sono i bambini sotto i 10 anni e gli anziani sopra i 40 anni.44, 45, 46, 47 Per quanto riguarda le persone sopra i 40 anni, nella maggior parte dei casi avranno già trasmesso i loro geni; quindi, la loro mortalità potrebbe avere solo effetti indiretti, forse influenzando la probabilità di mortalità dei loro figli o nipoti, a causa dell’assenza di assistenza estesa. Inoltre, la mortalità dei bambini sotto i 10 anni non può essere stata influenzata dalla preferenza dei magri rispetto agli obesi, perché l’obesità infantile era praticamente sconosciuta in tutte le popolazioni fino a poco tempo fa.

Sommario degli effetti dei geni parsimoniosi sulla mortalità

Riassumendo gli argomenti di cui sopra, se si assume la posizione adottata da Prentice17 che la selezione che favorisce i geni parsimoniosi è avvenuta solo negli ultimi 12 000 anni, i livelli di mortalità durante le carestie e la demografia di questa mortalità non forniscono una forza selettiva sufficiente a favorire la diffusione dei geni parsimoniosi nel 30% della popolazione. Questo ci lascia diverse alternative. In primo luogo, la proposta di Chakravarthy e Booth12 secondo cui le carestie risalgono agli albori del genere Homo potrebbe essere corretta, ma in tal caso avremmo tutti ereditato la parsimonia nei nostri geni e saremmo tutti obesi, cosa che evidentemente non siamo. In secondo luogo, la mortalità durante le carestie potrebbe non essere il fattore importante. Gli obesi non possono morire più frequentemente nelle carestie, ma possono essere in grado di continuare a riprodursi, e di conseguenza trarre un vantaggio in termini di fecondità. In terzo luogo, l’intera idea potrebbe essere sbagliata, e la base genetica dell’epidemia di obesità potrebbe essere dovuta a qualche processo completamente diverso. Ho sostenuto altrove questa terza possibilità.24 Concluderò questo articolo considerando il suggerimento alternativo che sono le differenze di fecondità tra soggetti obesi e magri durante la carestia a fornire la pressione selettiva per i geni parsimoniosi, e poi elaborerò il processo alternativo presentato in precedenza.

Fame e fecondità

Il suggerimento che le persone obese mantengano una maggiore fecondità durante la carestia ha molto da raccomandare. Il suggerimento è che i livelli di grasso corporeo hanno importanti implicazioni per la funzione riproduttiva, e che quando il grasso corporeo scende al di sotto di un livello critico, le funzioni riproduttive si spengono.48, 49, 50 Le persone obese che entrano in una carestia in teoria raggiungerebbero più tardi questa soglia di condizione riproduttiva sostenuta, e di conseguenza manterrebbero la fecondità più a lungo. Le prove che le carestie hanno effetti profondi sulla fecondità sono molto più forti delle deboli prove sugli effetti della mortalità riassunte sopra. Per esempio, la Figura 1b mostra la fecondità durante la carestia del “grande balzo in avanti” in Cina per la stessa area delle statistiche sulla mortalità della Figura 1a.33 Il tasso di natalità prima della carestia nel 1956-1958 ha una media di circa 36 nascite su 1000 persone, ma durante gli anni della carestia del 1959 e 1960 e l’anno successivo del 1961, scende rispettivamente a 21,0, 8,6 e 11,1 nascite su 1000 persone (in media solo 13 nascite su 1000). Questo livello di fecondità è del 60% inferiore a quello precedente la carestia. Se questa fecondità fosse orientata verso individui che prima della carestia erano obesi, i portatori obesi di un allele “A” parsimonioso avrebbero facilmente un vantaggio selettivo sufficiente per la diffusione dei geni parsimoniosi nei 10 000 anni dall’alba dell’agricoltura (k=0,15-0,21).

Tuttavia, c’è un problema con questo calcolo. Dopo la carestia, il tasso di natalità non ritorna al tasso pre-fame di 36 nascite all’anno, ma invece balza a circa 50 nascite all’anno, e questo tasso elevato si mantiene per almeno i 4 anni in cui le registrazioni sono riportate da St Clair et al.33 Questo effetto di rimbalzo dopo la carestia compensa completamente la ridotta fecondità durante gli anni della carestia. Se si considera una finestra di fecondità media, che abbraccia il periodo della carestia e gli anni immediatamente successivi, l’effetto risultante della carestia sulla fecondità è praticamente nullo. Nel caso della carestia a WuHu (Figura 1b), la fecondità media tra il 1956 e il 1958 era di 35,6 nascite all’anno per 1000 persone, e tra il 1959 e il 1965 era 34,8 (t=0,1, P=0,92). Questa potrebbe essere un’incidenza isolata in cui i cambiamenti di fondo nello stile di vita della popolazione stavano portando a tassi di natalità elevati nel tempo, ma gli studi su diverse carestie rivelano effetti simili. Per esempio, i tassi di arruolamento dei diciottenni maschi provenienti da famiglie con occupazioni manuali nell’esercito olandese, 18 anni dopo la carestia invernale olandese del 1944-1945 (Figura 2), mostrano un calo del reclutamento, che corrisponderebbe a un calo dei concepimenti durante la carestia, seguito da un’impennata del reclutamento corrispondente al periodo immediatamente successivo alla carestia.51 Questi cambiamenti non sono stati osservati nelle aree adiacenti del paese non soggette alla carestia (Figura 2). L’effetto netto della carestia, tenendo conto non solo del declino della fecondità durante la carestia ma anche della ripresa post-fame, è di nuovo praticamente nullo. Le piccole differenze nella fecondità complessiva, anche se sono sbilanciate verso le persone obese, sono insufficienti per salvare l’ipotesi del gene parsimonioso.

Ci sono diversi altri problemi con l’argomento della fecondità. L’evidenza suggerisce che lo stimolo che causa l’arresto del sistema riproduttivo non sono in realtà i livelli assoluti di grasso corporeo, ma l’esperienza immediata dello squilibrio energetico e dello stato di ossidazione del carburante intracellulare.52, 53 L’infertilità da carestia colpisce quindi probabilmente le persone obese tanto quanto le persone magre, poiché sono entrambe esposte a un grave squilibrio energetico negativo. Inoltre, la diminuzione dell’attività riproduttiva rifletterà anche, in parte, le mutate condizioni sociali. Per esempio, le coppie sono spesso separate per periodi prolungati durante le carestie perché uno dei partner parte alla ricerca di cibo. È improbabile che questi fattori sociali siano influenzati dalla condizione fisica. Inoltre, l’evidenza suggerisce che l’obesità ha effetti negativi sulla performance riproduttiva sia nei modelli animali54 che negli esseri umani.55, 56, 57, 58 Anche se ci fosse una distorsione nella fecondità verso individui obesi durante le carestie, questa sarebbe probabilmente compensata dagli effetti dannosi dell’obesità tra le carestie, che si estendono per periodi molto più lunghi.

Tuttavia, consideriamo che io mi sbagli. Immaginiamo che le carestie abbiano causato la selezione di geni parsimoniosi e che le mie interpretazioni dei livelli e dei modelli di mortalità e fecondità da carestia siano errate. Come potremmo testare direttamente questa idea? Il modo più semplice per testare l’ipotesi del “gene parsimonioso” è quello di esaminare i livelli di obesità tra le popolazioni nei periodi tra le carestie. Se c’è stata selezione per i “geni parsimoniosi”, allora una popolazione che porta questi geni deve diventare obesa tra una carestia e l’altra. Se non mostrano un fenotipo obeso, allora è impossibile vedere come potrebbero derivare un vantaggio dal loro genotipo parsimonioso. Il vantaggio di avere geni parsimoniosi in tutte le formulazioni dell’ipotesi pubblicate fino ad oggi è che gli individui tra una carestia e l’altra ingrassano.

In precedenza ho riassunto alcuni dati sulla condizione corporea delle moderne comunità di cacciatori e agricoltori di sussistenza (per esempio, referenze59, 60, 61, 62, 63) mostrando che tra una carestia e l’altra queste persone non ingrassano.22, 23 Tuttavia, si potrebbe sostenere che queste sono le popolazioni sbagliate su cui indagare perché queste società non hanno mai sviluppato un’agricoltura organizzata, e quindi non sono mai state esposte a “vere carestie” sensu.17 L’assenza di un aumento della grassezza in queste popolazioni potrebbe quindi sostenere un’interpretazione secondo cui le carestie e la selezione dei geni della parsimonia si sono verificate solo negli ultimi 12.000 anni nelle società che hanno sviluppato l’agricoltura. Tuttavia, se si esaminano i livelli storici di obesità (prima della recente epidemia) nelle società che hanno sviluppato l’agricoltura, durante i periodi tra le carestie, si trova lo stesso modello. Per esempio, negli Stati Uniti alla fine degli anni 1890, i livelli di obesità erano solo intorno al 3%,64 eppure queste popolazioni non avevano sperimentato una carestia dal 1816, un tempo sufficiente per quegli individui che esprimevano un genotipo parsimonioso per utilizzare i loro geni per depositare una considerevole riserva di grasso.