L’Assia-Darmstadt era un membro della Confederazione del Reno di Napoleone durante le guerre napoleoniche. Espandendosi rapidamente durante le mediazioni, l’Assia-Darmstadt divenne un’amalgama di piccoli stati tedeschi, come l’Elettorato di Colonia. Il mosaico legale dello stato culminò in un decreto emesso il 1º ottobre 1806 da Luigi I. I vecchi possedimenti territoriali furono aboliti, il che modificò l’Assia-Darmstadt “da un mosaico di frammenti patrimoniali in una monarchia assoluta centralizzata”. Il Ducato di Vestfalia, che l’Assia-Darmstadt aveva ricevuto nel 1803, fu ceduto al Regno di Prussia durante il Congresso di Vienna. Tuttavia, l’Assia-Darmstadt fu compensata con alcuni territori sulla riva occidentale del Reno, compresa l’importante fortezza federale di Magonza.
Il vicino Landgraviato di Assia-Kassel aveva sostenuto la Prussia contro Napoleone e fu assorbito nel Regno di Westfalia. Al Congresso di Vienna, l’Assia-Kassel fu ristabilita come Elettorato d’Assia. Per distinguere i due stati dell’Assia, il granducato cambiò il suo nome in Granducato d’Assia e del Reno (tedesco: Großherzogtum Hessen und bei Rhein) nel 1816.
Nel 1867, la metà settentrionale del Granducato (Assia Superiore) divenne parte della Confederazione della Germania del Nord, mentre la metà del Granducato a sud del Meno (Starkenburg e Assia renana) rimase fuori. Nel 1871 divenne uno stato costituente dell’Impero tedesco. L’ultimo granduca, Ernst Ludwig (nipote della regina Vittoria e fratello dell’imperatrice Alessandra di Russia), fu costretto a lasciare il trono alla fine della prima guerra mondiale, e lo stato fu rinominato Stato popolare dell’Assia (Volksstaat Hessen).
Dopo la seconda guerra mondiale, la maggior parte dello stato si unì a Francoforte sul Meno, alla zona di Waldeck (provincia del Reno) e alla ex provincia prussiana dell’Assia-Nassau per formare il nuovo stato dell’Assia. Furono esclusi il distretto di Montabaur dall’Assia-Nassau e quella parte dell’Assia-Darmstadt sulla riva sinistra del Reno (Assia renana), che divenne parte dello stato della Renania-Palatinato. (Bad) Wimpfen – un’exclave dell’Assia-Darmstadt – divenne parte del Baden-Württemberg, nel distretto di Sinsheim. Dopo un plebiscito il 29 aprile 1951, Bad Wimpfen fu trasferito dal distretto di Sinsheim al distretto di Heilbronn. Questo cambiamento a Heilbronn fu effettuato il 1º maggio 1952.