Ictus ischemico acuto in pazienti pediatrici

Un ragazzo di 17 anni con la sindrome di Down è stato conosciuto normale per l’ultima volta alle 11 di sera e trovato con debolezza del lato destro e caduta del viso all’1 di notte. Nell’ospedale locale si sospettava un ictus ed è stato trasportato in aereo in un centro di cura terziario con risonanza magnetica e competenze neurologiche disponibili 24 ore al giorno. All’arrivo, il suo National Institutes of Health Stroke Scale era 12. Aveva un’emianopia parziale destra, grave emiparesi destra, disartria moderata e afasia. La risonanza magnetica d’emergenza ha dimostrato una restrizione della diffusione nel nucleo lentiforme sinistro e una piccola area nel lobo temporale anteriore con apparente coefficiente di diffusione correlato suggestivo di ischemia acuta. L’angiografia a risonanza magnetica (MRA) ha rivelato l’occlusione della biforcazione dell’arteria cerebrale media sinistra, e una scansione di perfusione ha mostrato un grande mismatch perfusione/diffusione (Figura e ). Il consenso è stato ottenuto dai genitori e l’attivatore del plasminogeno di tipo tissutale (tPA) somministrato per via endovenosa. Inoltre, il paziente è stato immediatamente preso per la trombectomia endovascolare. Angiogramma convenzionale confermato distale occlusione dell’arteria cerebrale media, e un Solitaire stent retriever è stato utilizzato per ricanalizzare l’arteria cerebrale media sinistra (Figura e ). Il paziente è migliorato notevolmente nelle ore successive ed è stato dimesso con un National Institutes of Health Stroke Scale di 4. Il paziente aveva un difetto del setto atriale, che era stato precedentemente riparato. L’ecocardiografia ha mostrato uno shunt da destra a sinistra sullo studio delle bolle, e successivamente è stato chiuso utilizzando il dispositivo Amplatzer. Il resto del suo work-up era negativo.

Nota: ai fini di questa discussione, definiamo i pazienti pediatrici come età <18 anni anche se in alcuni paesi questo potrebbe essere definito diversamente.

L’ictus nei pazienti pediatrici

Anche se non è così diffuso nelle popolazioni pediatriche come negli adulti, l’ictus è una causa importante di mortalità e disabilità nei bambini. È tra le prime 10 cause di mortalità nei bambini dai 5 ai 25 anni. Il miglioramento della neuroimmagine ha portato ad una maggiore individuazione dell’ictus ischemico infantile, e l’attuale incidenza stimata dell’ictus arterioso ischemico infantile è di 1,6 per 100 000 bambini/anno.1

Cause dell’ictus nei bambini

Le cause dell’ictus nei bambini sono varie e diverse da quelle viste negli adulti. Uno o più fattori di rischio possono essere identificati fino a tre quarti dei bambini con ictus ischemico e una percentuale ancora maggiore nei bambini con ictus emorragico. Solo dal 10% al 25% degli ictus infantili rimangono criptogenetici. Sebbene gli alti tassi di obesità infantile e i tradizionali fattori di rischio associati all’ictus, come l’ipertensione, il diabete mellito e l’iperlipidemia, abbiano portato ad un aumento dei tassi di ictus pediatrici,1 altri fattori, come le cardiopatie congenite, gli stati protrombotici, le arteriopatie nonatherosclerotiche, i traumi alla testa e al collo e le infezioni, sono fattori importanti.1,2

La malattia cardiaca viene identificata in quasi un terzo dei pazienti pediatrici con ictus. I principali fattori di rischio cardiaco includono la cardiopatia congenita, la cardiopatia acquisita e il forame ovale pervio.2 Inoltre, la valutazione e il trattamento della malattia cardiaca tramite chirurgia e cateterismo rappresentano un quarto degli ictus ischemici in questo gruppo di pazienti. L’ossigenazione extracorporea a membrana e l’uso di dispositivi di assistenza ventricolare sinistra sono anche potenziali cause.2 L’embolia paradossale attraverso un forame ovale pervio o un difetto del setto atriale può consentire lo shunt da destra a sinistra e sono la causa più comune di ictus nelle malformazioni cardiache e vascolari congenite. La malattia cardiaca cianotica porta alla policitemia, aumentando ulteriormente il rischio di trombosi e ischemia.

L’incidenza di condizioni protrombotiche nei bambini con ictus ischemico è segnalato per essere fino al 5% al 13%,1,2 molto più alto di quello trovato in pazienti adulti (4%). Le condizioni protrombotiche più comuni riportate includono carenze di proteina C, proteina S, plasminogeno e antitrombina III, anticorpi antifosfolipidi, omocistinuria, fattore V leiden e mutazioni della protrombina G20210A.2 La maggior parte dei pazienti con uno stato protrombotico ha una singola causa, ma nel 23% dei casi, vengono identificati più fattori di rischio protrombotico.1 A differenza degli adulti, in cui la stragrande maggioranza degli eventi legati alle trombofilie sono venosi, sembra esserci un’uguale incidenza di eventi arteriosi e venosi nei bambini.2

La malattia a cellule mobili è una causa importante di ictus pediatrico. I bambini, soprattutto quelli <15 anni, tendono ad avere un alto rischio di ischemia cerebrale, mentre gli adulti con malattia falciforme sono a maggior rischio di emorragia. Alta velocità su ultrasonografia Doppler transcranica (>200 cm/s) indica stenosi e può essere utilizzato per prevedere quali bambini sono ad alto rischio di ictus e dovrebbe ricevere trasfusioni profilattiche per ridurre la percentuale di emoglobina S, abbassando così il loro rischio.3 Questi bambini sono anche a rischio di arteriopatie, come moyamoya.

Arteriopatie sono le fonti più comuni di ictus nei bambini.2 Vasculite dei vasi intracranici secondaria a meningite, malattia vascolare collagene (lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia di Behcet), abuso di droghe per via endovenosa (comunemente cocaina e anfetamina), e condizioni vasculitiche primarie come poliarterite nodosa e Wegner arterite può causare occlusione trombotica con conseguente ictus ischemico. L’infarto ischemico a causa di arteriopatia focale intracranica dopo l’infezione da varicella e l’herpes zoster oftalmico sono anche importanti cause di ictus nei bambini. La dissezione arteriosa traumatica e la successiva embolizzazione, secondaria a lesioni sportive o incidenti automobilistici nei bambini e negli adolescenti sono cause relativamente comuni di ictus in questo gruppo di età.1

La malattia di Moyamoya è una vasculopatia cronica non infiammatoria dei vasi della testa e del collo, che causa la progressiva stenosi e occlusione delle arterie carotidi interne distali/arterie cerebrali medie prossimali. Questa malattia ereditaria è una delle più comuni vasculaopatie che causano l’ictus nei bambini ed è associata alla sindrome di Down, alla neurofibromatosi di tipo I e alla malattia delle cellule falciformi. Le procedure chirurgiche, come l’encefaloduroarteriosinangiosi, possono fornire ulteriore flusso sanguigno.2

Mimici dell’ictus

La diagnosi di ictus è particolarmente difficile nei bambini a causa della prevalenza di mimici dell’ictus. La storia e l’esame fisico da soli non possono distinguere in modo affidabile l’ictus dai mimici. Neuroimaging, di solito MRI, è necessario per diagnosticare l’ictus nei bambini definitivamente. Uno studio prospettico e consecutivo di coorte ha trovato che 30 dei 143 (21%) pazienti avevano condizioni diverse dalla malattia cerebrovascolare. Di questi 30 pazienti, il 37% aveva diagnosi benigne, tra cui emicrania complicata, debolezza psicogena e anomalie muscoloscheletriche. Il restante 67% dei pazienti con ictus mimico aveva condizioni più gravi, come l’encefalomielite acuta disseminata, ipertensione intracranica, paralisi postictale, cerebellite acuta e ascesso intracranico.4 Al contrario, solo il 4% al 9% dei pazienti adulti con una diagnosi di ammissione di ictus sono stati trovati per avere una diagnosi alternativa.4

Strategie di riperfusione nei bambini

L’unica terapia approvata dalla Food and Drug Administration per l’ictus ischemico acuto negli adulti è il tPA endovenoso. Il tPA non è stato rigorosamente studiato nei bambini di età <18 anni, e i potenziali benefici non sono stati dimostrati. L’American Heart Association Stroke Council ha delineato le linee guida per la gestione dei pazienti pediatrici con ictus ischemico acuto e non ha raccomandato l’uso del tPA endovenoso al di fuori di studi clinici (classe III, livello di evidenza C). Sfortunatamente, gli studi clinici sui pazienti pediatrici si sono dimostrati difficili a causa del basso numero di iscrizioni ed è improbabile che forniscano prove definitive sulle strategie di riperfusione nei bambini.

Anche se i singoli casi suggeriscono un beneficio, i registri prospettici e gli studi clinici non lo hanno confermato. I rapporti sui casi di 17 bambini trattati con trombolisi endovenosa (n=6), trombolisi intra-arteriosa (n=10), o trombolisi meccanica (n=1) non hanno trovato emorragie intracraniche sintomatiche. Sedici bambini (94%) sono sopravvissuti e 12 (71%) hanno avuto un buon esito (punteggio Rankin Scale modificato 0 o 1), suggerendo un possibile ruolo benefico delle strategie di riperfusione negli ictus pediatrici.5 Al contrario, una revisione retrospettiva di 9257 bambini ha mostrato che solo lo 0,7% dei pazienti con ictus pediatrici ha ricevuto la trombolisi. Questi pazienti avevano una maggiore mortalità e tassi di emorragia intracerebrale.6 Uno studio nazionale su 2904 bambini con ictus ischemico ha rilevato che l’1,6% ha ricevuto una terapia trombolitica. Coloro che hanno ricevuto il tPA avevano meno probabilità di essere dimessi a casa e avevano tassi più elevati di morte e dipendenza.7 È importante notare che questi studi non hanno controllato la gravità dell’ictus, i più forti predittori di esito. L’International Pediatric Stroke Study, un registro prospettico multicentrico, ha incluso 687 bambini con ictus ischemico acuto. Solo il 2% ha ricevuto tPA (9 hanno ricevuto tPA endovenoso, mentre 6 hanno ricevuto tPA intra-arterioso). I bambini che hanno ricevuto il tPA erano più giovani, più propensi a ricevere il tPA al di fuori della cornice temporale stabilita per gli adulti, e tendevano ad avere esiti neurologici più poveri rispetto ai bambini nei rapporti di casi precedentemente pubblicati. Va notato che c’era un basso numero di pazienti nell’International Pediatric Stroke Study, e i risultati non hanno raggiunto la significatività statistica.8

Il Thrombolysis in Pediatric Stroke trial ha cercato di testare la sicurezza e la fattibilità del tPA endovenoso nei bambini con ictus ischemico acuto. Questo open-label, prospettico, 5 anni di sicurezza internazionale multicentrica e studio sul dosaggio è stato progettato per determinare la dose massima sicura di tPA per via endovenosa (0.75, 0.9, o 1.0 mg/kg) per i bambini di età compresa tra 2 e 17 anni entro 4.5 ore dall’inizio dei sintomi. Sfortunatamente, lo scarso arruolamento ha costretto alla conclusione prematura dello studio.9

Anche se i dati sull’uso del tPA endovenoso sono scarsi, le prove per la terapia endovascolare sono ancora più scarne. I dispositivi di riperfusione meccanica (Merci retrievers, Penumbra, e stent retrievers) sono approvati dalla Food and Drug Administration per l’uso negli adulti sulla base dei dati di studi a braccio singolo, concludendo che i dispositivi erano sicuri ed efficaci nel rivascolarizzare i vasi occlusi. I pazienti pediatrici sono stati esclusi da questi studi. Quando sono stati usati nei bambini, Ellis et al.10 hanno riscontrato un tasso di ricanalizzazione (parziale o completa) del 74% con un tasso di complicanze relativamente alto del 29%. La causa dell’alto tasso di complicanze non è stata discussa, ma si può ipotizzare che i vasi pediatrici più piccoli probabilmente contribuiscono. La maggior parte dei pazienti in questa revisione ha ricevuto solo tPA intra-arterioso, mentre una minoranza ha ricevuto la trombectomia meccanica.10 Anche se la trombectomia meccanica è un’opzione per i bambini con deficit neurologici significativi e occlusione arteriosa, rimane sperimentale e dovrebbe essere intrapresa solo quando le famiglie sono consapevoli dei rischi.

Footnotes