CONCLUSIONI
Questo è il più grande studio epidemiologico fino ad oggi che ha valutato direttamente la sensibilità insulinica e l’ha collegata ai livelli di insulina a digiuno e postcarico, ai tradizionali fattori di rischio cardiovascolare e alla CAD. I nostri risultati di un’associazione tra bassa sensibilità insulinica e CAD, in gran parte indipendente dagli effetti dei principali fattori di rischio cardiovascolare, sono coerenti con gli studi precedenti che hanno utilizzato i livelli di insulina a digiuno come marker della sensibilità insulinica (6-13). In contrasto con alcuni di questi studi precedenti (8,9,30), l’associazione tra Si e CAD era altamente significativa e indipendente dagli effetti di lipidi, ipertensione e fumo di sigaretta. Questi risultati sono anche coerenti con l’associazione precedentemente riportata (17-19) tra basso Si e spessore della parete dell’arteria carotidea, che è un indice di aterosclerosi. Un confronto dello spessore intima-media delle arterie carotidee interne nei soggetti IRAS CAD e nei soggetti di controllo (Fig. 2), ha confermato che i soggetti CAD più insulino-resistenti avevano l’aterosclerosi carotidea più estesa. Quindi, una bassa sensibilità all’insulina è associata sia all’aterosclerosi carotidea subclinica che alla CAD clinica.
L’associazione tra Si e spessore della parete carotidea (17) o CAD (rapporto attuale) era indipendente e molto più forte delle associazioni con i livelli di insulina a digiuno o a 2 ore. L’esatto contributo del proposto effetto aterogeno dell’insulina (13) all’associazione tra insulino-resistenza e CAD è difficile da quantificare in questa analisi trasversale, ma sembra essere relativamente piccolo (Tabella 2, modello 1a contro 1d). Questo è coerente con le associazioni variabili e generalmente deboli tra livelli di insulina e CAD riportate in precedenza (30). D’altra parte, i nostri dati confermano che l’ipertensione (31), la dislipidemia (32) e il diabete (agendo attraverso l’iperglicemia o altri fattori di rischio) mediano una parte significativa dell’associazione tra Si basso e CAD.
Questo studio è il primo a misurare direttamente la sensibilità insulinica in una vasta popolazione di persone con tolleranza al glucosio normale, compromessa o diabetica. Mentre è più difficile misurare la Si che l’insulinemia a digiuno, l’interpretazione della Si (efficacia dell’insulina sulla cinetica del glucosio) è più facile di quella dei livelli di insulina a digiuno. I livelli di insulina a digiuno aumentano con l’insulino-resistenza, ma in misura variabile limitata dalla capacità del pancreas di secernere insulina e modificata dalla glicemia ambientale e dalla clearance dell’insulina. Pertanto, l’insulinemia a digiuno è un marcatore meno utile della sensibilità all’insulina negli individui con diabete, alterata secrezione di insulina (ad esempio, una grande percentuale di individui con IGT), alcune forme di iperinsulinemia (ad esempio, insulinoma) e disturbi della clearance dell’insulina (ad esempio, cirrosi). Il vantaggio principale del protocollo IRAS era la capacità di misurare la sensibilità all’insulina negli individui con diabete che hanno un rischio da due a quattro volte maggiore di CAD (12,35). Essi sono stati tipicamente esclusi dagli studi precedenti (6-11), eppure il diabete colpisce, negli Stati Uniti, il 6-14% delle persone di età compresa tra 30 e 64 anni e il 18-32% di quelle con più di 64 anni (36).
Nonostante i vantaggi dell’analisi del modello minimo nella valutazione della sensibilità insulinica, il metodo ha portato a una stima “zero Si” nel ∼16% dei partecipanti IRAS (nel 2% di quelli con tolleranza al glucosio normale, nel 13% con compromissione e nel 36% di quelli con diabete). “Sensibilità insulinica zero” è un concetto difficile da accettare; tuttavia, abbiamo dimostrato che i partecipanti IRAS con Si = 0 avevano più caratteristiche della sindrome metabolica di altri partecipanti IRAS insulino-resistenti con Si >0 (37). Il fenomeno è stato recentemente spiegato (38) come un artefatto di un’ipotesi di distribuzione del glucosio a compartimento singolo alla base della stima del modello minimo di Si, che non include l’azione dell’insulina sul metabolismo del glucosio epatico. Una modellazione bicompartimentale più esatta non è adatta agli studi sul campo a causa della complessità e dell’uso di un tracciante radiomarcato. Tuttavia, consentendo a Si di assumere valori apparentemente negativi si potrebbe in parte correggere la deviazione e migliorare la correlazione con la misura della sensibilità insulinica derivata dal clamp euglicemico (39). Quando abbiamo ricalcolato Si, consentendo valori negativi, il rango dei valori di Si era praticamente invariato. Gli OR per il CAD per quintile di tale Si calcolato (dati non mostrati) sembravano quasi identici a quelli mostrati in Fig. 1, che sono stati calcolati usando i valori tradizionali di Si. Questo potrebbe essere previsto perché le stime Si del modello a due compartimenti si correlano perfettamente con le stime Si del modello a un comparto (38). Pertanto, mentre il modello minimo ha sistematicamente sottostimato la sensibilità all’insulina, rispetto al clamp euglicemico o a un modello a due compartimenti, ha fornito un modo affidabile, efficiente in termini di costi e minimamente invasivo per misurare la sensibilità all’insulina in una grande popolazione di vita libera.
Il presente studio ha diversi limiti. In primo luogo, la relazione tra Si, livelli di insulina e CAD è stata valutata trasversalmente, e il ruolo proposto di una bassa sensibilità all’insulina come una delle cause di CAD deve essere confermato in studi longitudinali. La coorte IRAS viene seguita prospetticamente con i principali punti finali della malattia cardiovascolare accertati attraverso interviste annuali ai partecipanti e la revisione della commissione delle cartelle cliniche degli eventi fatali e non fatali riportati. Un follow-up di 10 anni della coorte di studio sarà completato nel 2005.
In secondo luogo, la coorte IRAS non è strettamente basata sulla popolazione. I partecipanti allo studio sono stati estratti da due studi epidemiologici esistenti basati sulla popolazione e da due popolazioni di organizzazioni sanitarie; tuttavia, gli individui con IGT e diabete sono stati sovracampionati per progettazione. D’altra parte, il protocollo impegnativo e i criteri di esclusione specifici hanno rimosso dalla popolazione dello studio gli individui con il diabete più grave o CAD. Un’aterosclerosi dell’arteria carotidea inferiore al previsto tra i partecipanti IRAS più insulino-resistenti riportati in precedenza (17) e una prevalenza di CAD inferiore al previsto riscontrata nello studio attuale in quel gruppo potrebbero essere dovuti a un “survivor bias”. Ciò potrebbe verificarsi se gli individui con la CAD più grave sono morti, hanno scelto di non partecipare o sono stati esclusi. Questo potenziale bias di selezione tenderebbe a sottostimare la vera associazione tra Si e CAD.
In terzo luogo, la popolazione dello studio includeva bianchi ispanici e non ispanici e afroamericani, ma relativamente pochi punti finali in ciascuno di questi sottogruppi hanno limitato la nostra capacità di rilevare eventuali differenze etniche nella relazione tra Si basso e CAD. Non c’erano interazioni chiare tra Si ed etnia (P > 0,4, dati non mostrati), e le presenti analisi sono state aggiustate per, ma non stratificate per, etnia.
In quarto luogo, ci potrebbe essere qualche errore di classificazione dello stato CAD utilizzando i criteri di studio. Solo 91 partecipanti con manifestazioni cliniche o ECG più gravi di CAD sono stati classificati come “soggetti di caso”, mentre ovviamente molti altri avevano un certo grado di CAD ma sono stati classificati come “soggetti di controllo”. Procedure più precise per documentare la CAD, come l’angiografia coronarica o la tomografia a fascio elettronico per la calcificazione coronarica, erano troppo invasive o costose per questo grande studio. La nostra definizione di CAD molto probabilmente ha sottovalutato le vere associazioni tra CAD e fattori di rischio, tra cui Si. Recentemente, uno studio su soli 13 soggetti con CAD documentata arteriograficamente e 10 soggetti di controllo (3) ha trovato una differenza significativa nella loro sensibilità all’insulina, coerente con quella qui riportata.
In quinto luogo, la misurazione del modello minimo della sensibilità all’insulina è tecnicamente difficile nella pratica clinica. Alla ricerca di una soluzione più semplice, abbiamo sostituito il Si con la misurazione della sensibilità all’insulina secondo il modello di valutazione dell’omeostasi (HOMA) che può essere derivato dal FSIGT (39). In nessuno dei modelli, ad eccezione del più semplice modello 1a, l’HOMA era associato al CAD. Sebbene sia più facile da ottenere rispetto al Si, la stima dell’HOMA della sensibilità all’insulina sembra essere insufficientemente precisa per gli studi sulle dimensioni dell’IRAS.
Infine, i livelli di Si e di insulina presentano una variabilità significativa, in parte legata alla precisione delle misurazioni e in parte dovuta alle variazioni giornaliere e diurne acute (40). La correlazione interclasse per Si misurata due volte entro 1 settimana in 58 partecipanti IRAS era 0,67 rispetto a 0,76 per l’insulina a digiuno. Quindi, è improbabile che abbiamo misurato Si con più precisione dei livelli di insulina a digiuno e che questo potrebbe spiegare la più forte associazione di CAD con Si che con l’insulina a digiuno. Abbiamo confermato che utilizzando la media di due misure di insulina a digiuno (il giorno del test di tolleranza al glucosio orale e il giorno del FSIGT) invece di una singola misura nei modelli alternativi 1, 2 e 5. Anche se alcuni degli OR per l’insulina a digiuno sono aumentati leggermente, gli OR per Si e i valori P associati praticamente non sono cambiati. Non abbiamo stimato la riproducibilità dei livelli di insulina a 2 ore in IRAS, ma essi possono variare di >30% in soggetti normali studiati a 48 ore di distanza (41), che è paragonabile alla riproducibilità di Si e dell’insulina a digiuno. Pertanto, è improbabile che la diversa precisione di misurazione dei livelli di Si e di insulina spieghi l’apparente indipendenza e la maggiore forza dell’associazione tra Si e CAD rispetto a quella tra livelli di insulina e CAD.
In donne e uomini di mezza età rappresentativi dei tre principali gruppi etnici statunitensi e comprendenti individui con tolleranza al glucosio normale, compromessa e diabetica, abbiamo trovato che la CAD era associata trasversalmente a una bassa sensibilità insulinica. Questa associazione era indipendente e più forte di quella tra CAD e livelli di insulina a digiuno o postcarico. La dislipidemia, l’ipertensione, il diabete, l’obesità e la centralità del grasso spiegavano parte dell’associazione tra bassa sensibilità insulinica e CAD.