Otis si laureò ad Harvard nel 1743 e salì al vertice della professione legale di Boston. Nel 1760, ricevette una prestigiosa nomina come avvocato generale della Corte dell’Ammiragliato. Si dimise prontamente, tuttavia, quando il governatore Francis Bernard non riuscì a nominare suo padre alla posizione promessa di capo della più alta corte della provincia; la posizione andò invece all’avversario di lunga data di Otis, Thomas Hutchinson.
Nel caso del 1761 Paxton contro Gray, un gruppo di indignati uomini d’affari di Boston che includeva Ezekiel Goldthwait ingaggiò Otis per contestare la legalità dei “writs of assistance” davanti alla Corte Superiore, il predecessore della Corte Giudiziaria Suprema del Massachusetts. Questi mandati permettevano alle autorità di entrare in qualsiasi casa senza preavviso, senza causa probabile e senza fornire alcuna ragione.
Otis si considerava un suddito fedele alla Corona, eppure argomentò contro i mandati di assistenza in un’orazione di quasi cinque ore davanti a un pubblico selezionato nella State House nel febbraio 1761. Il suo argomento non riuscì a vincere la sua causa, ma galvanizzò il movimento rivoluzionario. John Adams ricordò anni dopo: “Otis era una fiamma di fuoco; con una prontezza di allusioni classiche, una profondità di ricerca, un rapido riassunto di eventi storici e date, una profusione di autorità legali”. Adams promosse Otis come uno dei principali protagonisti dell’avvento della Rivoluzione. Adams disse: “Sono stato giovane e ora sono vecchio, e dico solennemente che non ho mai conosciuto un uomo il cui amore per la patria fosse più ardente o sincero, mai uno che abbia sofferto così tanto, mai uno il cui servizio per 10 anni della sua vita sia stato così importante ed essenziale per la causa del suo paese come quelli del signor Otis dal 1760 al 1770.” Adams sostenne che “il bambino dell’indipendenza era allora e lì nato, ogni uomo di un immenso pubblico affollato mi sembrava andare via come me, pronto a prendere le armi contro i writs of assistance.”
Otis ampliò il suo argomento in un pamphlet pubblicato nel 1765 per affermare che i writs generali violavano la costituzione britannica richiamandosi alla Magna Carta. Il testo del suo discorso del 1761 fu molto migliorato da Adams in diverse occasioni; fu stampato per la prima volta nel 1773 e in forme più lunghe nel 1819 e 1823. Secondo James R. Ferguson, i quattro trattati che Otis scrisse durante il 1764-65 rivelano contraddizioni e persino confusione intellettuale. Otis fu il primo leader del periodo a sviluppare teorie distintive americane del costituzionalismo e della rappresentanza, ma si basava su visioni tradizionali dell’autorità parlamentare. Si rifiutò di seguire la direzione logica della sua teoria del diritto naturale tirandosi indietro dal radicalismo, secondo Ferguson, che ritiene che Otis appaia incoerente. Samuelson, d’altra parte, sostiene che Otis dovrebbe essere visto come un pensatore politico pratico piuttosto che un teorico, e questo spiega perché le sue posizioni cambiarono man mano che si adattava a realtà politiche modificate ed esponeva i dilemmi costituzionali della rappresentanza parlamentare coloniale e la relazione tra la Gran Bretagna e le colonie nordamericane.
Alcuni accademici hanno notato l’opinione di Otis a favore del fatto che una corte o un giudice abbiano il dovere di rivedere e colpire una legge contraria alla costituzione scritta in vigore. Nel caso dei Writs, Otis disse che “Un atto contro la costituzione è nullo….. e se un atto del Parlamento dovesse essere fatto….. le corti esecutive devono mettere in disuso tali atti.”
Otis non si identificò come un rivoluzionario; anche i suoi pari, generalmente, lo consideravano più cauto dell’incendiario Samuel Adams. Otis a volte consigliava contro la violenza della folla dei radicali e argomentava contro la proposta di Adams di una convenzione di tutte le colonie simile a quella della Gloriosa Rivoluzione del 1688. Tuttavia, in altre occasioni, Otis superò Adams nel suscitare passioni ed esortare la gente all’azione. Secondo alcuni resoconti, chiamò persino i suoi compatrioti alle armi in una riunione cittadina il 12 settembre 1768.