La classe di farmaci immunoterapici che cambia i giochi allunga i tassi di sopravvivenza del melanoma

Quando Jedd Wolchok ha iniziato a lavorare nel campo del melanoma 20 anni fa, l’aspettativa di vita media per un paziente con malattia avanzata era di sei o sette mesi.

Ora la sua sala d’attesa è piena di persone che tornano per il loro terzo o quarto anno di follow-up, condividendo le loro storie di sopravvivenza con i nuovi diagnosticati, dando speranza dove solo un decennio fa c’era poco.

“Questo ti dà un senso dell’impatto umano di questo”, dice Wolchok, un oncologo medico e direttore del Parker Institute for Cancer Immunotherapy al Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, classificato quinto nel Nature Index per la produzione di ricerca sul cancro.

Trattamento trasformativo

Dietro questa trasformazione nei tassi di sopravvivenza del melanoma è una classe di farmaci chiamati inibitori del checkpoint, il primo dei quali è stato approvato nove anni fa. Gli inibitori del checkpoint sono una forma di immunoterapia del cancro – trattamenti che stimolano la risposta immunitaria alle cellule tumorali. Gli inibitori del checkpoint non sono la prima forma di immunoterapia del cancro, ma sono, finora, tra i più riusciti, in particolare nel melanoma. Stanno anche avendo un grande impatto nei tumori del polmone e del tratto urinario. “Il melanoma è il tipo di cancro più sensibile agli inibitori del checkpoint”, dice James Larkin, oncologo medico al Royal Marsden Hospital di Londra. Ma nessuno è sicuro del perché. Alcuni pazienti rispondono bene agli inibitori del checkpoint, ma altri non rispondono affatto, per ragioni che non sono ancora comprese.

Gli inibitori del checkpoint funzionano impedendo alle cellule tumorali di dirottare, e quindi evitare, la risposta immunitaria cellulare che dovrebbe eliminarle. La loro scoperta è avvenuta alla fine degli anni 90, quando due gruppi di ricercatori degli Stati Uniti e del Giappone hanno scoperto una serie di interazioni tra recettori e proteine sulla superficie delle cellule che portavano alla morte delle cellule T immunitarie.

Le cellule T sono le cellule che normalmente guidano la carica contro il cancro e altre minacce. Hanno un recettore sulla loro superficie chiamato PD-1 (proteina 1 di morte cellulare programmata). Quando questo recettore viene attivato, innesca la rottura della cellula T – uno dei molti punti di controllo che si sono evoluti per evitare che il sistema immunitario reagisca eccessivamente.

La proteina che impegna quel recettore è PD-L1 (PD ligand 1). Si scopre che molti tumori umani producono anche PD-L1, il fattore che i tumori usano per dirottare il checkpoint e coinvolgere il recettore della morte delle cellule T per fermare la risposta contro di loro.

Gli scienziati hanno dimostrato che inibire questo checkpoint dirottato dal tumore potrebbe scatenare una risposta immunitaria contro il tumore.

Un senso di possibilità

Il primo farmaco inibitore del checkpoint, ipilimumab, è stato approvato dalla US Food and Drug Administration nel marzo 2011 per il trattamento del melanoma che si era diffuso o che non poteva essere trattato chirurgicamente. Rispetto a un vaccino per il melanoma, anch’esso un nuovo approccio terapeutico in fase di sperimentazione, il farmaco ha migliorato significativamente i tassi di sopravvivenza. Anche se ha funzionato solo in circa un paziente su cinque, i benefici in quei pazienti sono stati drammatici, dice Larkin. “

Ipilimumab è stato seguito da pembrolizumab nel settembre 2014, e nivolumab solo tre mesi dopo. Tutti questi, e gli inibitori di checkpoint più recenti, sono ora in uso diffuso, anche se sono costosi per i pazienti, in particolare nei paesi senza regimi di assicurazione sanitaria pubblica. Un ciclo di terapia con inibitori del checkpoint per via endovenosa può costare 150.000-250.000 dollari all’anno.

I risultati più spettacolari finora con la terapia con inibitori del checkpoint sono arrivati da studi che combinano due diversi inibitori del checkpoint, come ipilimumab e nivolumab. Larkin e Wolchok sono stati entrambi coinvolti nello studio CheckMate 067, che è iniziato nel luglio 2013 e ha confrontato ipilimumab da solo con nivolumab da solo, e con ipilimumab più nivolumab in 945 persone con melanoma avanzato non trattato.

“Era uno studio in cieco, quindi non si sapeva quale trattamento i pazienti stavano ricevendo,” dice Larkin. “Ed è stato davvero sorprendente che alcuni pazienti che avevano sintomi o erano abbastanza malati stavano migliorando molto, molto rapidamente, cosa che non avevamo mai visto prima.”

La combinazione ha avuto così successo che un documento pubblicato sul New England Journal of Medicine alla fine del 2019 ha mostrato che il 52% dei pazienti era vivo dopo cinque anni, rispetto al 44% dei pazienti su nivolumab da solo e al 26% dei pazienti su ipilimumab da solo (J. Larkin et al. N. Engl. J. Med. 381, 1535-1546; 2019). Come spesso con gli studi clinici, gli inibitori del checkpoint sono stati prima testati nei pazienti più gravemente colpiti, quelli il cui cancro non era trattabile con la chirurgia o che si era diffuso nonostante i trattamenti esistenti. Ma con ogni nuova prova che mostrava tassi di sopravvivenza senza precedenti, sorgerebbero domande se questi farmaci dovrebbero essere utilizzati prima nella malattia, anche prima che si era diffuso.

Grant McArthur, un oncologo medico e capo del laboratorio di oncologia molecolare al Peter MacCallum Cancer Centre di Melbourne, Australia, dice che gli inibitori del checkpoint hanno portato un cambiamento di paradigma nella gestione del melanoma. “Vediamo pazienti, che in precedenza avrebbero avuto grandi e complesse procedure chirurgiche che sono associate a una sostanziale morbilità, che ora iniziano con gli inibitori del checkpoint immunitario”, dice. “L’idea che l’immunoterapia possa sostituire la chirurgia è stata presa in considerazione per la prima volta.”

Non sono tutte buone notizie. Gli inibitori del checkpoint hanno alcuni effetti collaterali potenzialmente gravi, molti come risultato di una risposta immunitaria iperattiva, che è legata all’infiammazione dell’intestino, dei polmoni, del cuore, della pelle e di altri organi. E circa la metà dei pazienti con malattia avanzata non risponde in modo spettacolare, o per niente, agli inibitori del checkpoint.

Alcuni sopravvivono più a lungo di quanto avrebbero potuto fare senza trattamento, o hanno un periodo più lungo fino alla progressione della loro malattia. Tuttavia, lo studio CheckMate 067 ha rilevato che il 48% dei pazienti è morto entro cinque anni, nonostante il trattamento con una combinazione di inibitori del checkpoint. C’è una frustrazione palpabile sul perché nessuno può spiegare questo. È un’area attiva di ricerca, e ci sono i primi suggerimenti su quali potrebbero essere i fattori decisivi. Un indizio è che le persone che sembrano ottenere il maggior beneficio dagli inibitori del checkpoint sono quelle il cui sistema immunitario sta già combattendo quando iniziano il trattamento, dice Wolchok.

“La prova migliore per questo viene dagli studi patologici, che hanno dimostrato che i tumori che hanno già cellule T sono quelli in cui si vedono le risposte”, dice. “Ciò che gli inibitori del checkpoint stanno facendo in generale è permettere a una risposta immunitaria preesistente di diventare più efficace.”

C’è anche la prova che i pazienti con tumori causati da una certa condizione genetica chiamata deficit di riparazione del mismatch possono effettivamente rispondere meglio agli inibitori del checkpoint, indipendentemente dal loro tipo di cancro.

Into the unknown

Un’altra caratteristica che sembra essere legata a migliori tassi di risposta è quello che viene chiamato il carico di mutazioni del tumore, il numero di mutazioni genetiche presenti nel genoma del cancro di un individuo. Proprio come l’esposizione al fumo di sigaretta provoca le mutazioni che sono comuni ai tumori polmonari, l’esposizione alle radiazioni ultraviolette provoca una serie di mutazioni che sono caratteristiche comuni del cancro della pelle. Ma gli individui con il cancro della pelle che cresce in parti del corpo che sono meno esposte al sole possono avere un carico di mutazioni inferiore, e questo sembra renderli meno propensi a rispondere agli inibitori del checkpoint.

“L’ipotesi è che i tumori che hanno un sacco di mutazioni hanno molte proteine dall’aspetto anomalo, che li fa sembrare diversi dalla cellula normale da cui provengono”, dice Wolchok. “Questo è qualcosa che il sistema immunitario al basale è in grado di rilevare.”

Viste le percentuali di sopravvivenza tra le persone che rispondono agli inibitori del checkpoint, è il momento di iniziare a parlare di una cura per il melanoma? Gli oncologi diffidano di questa parola, preferendo parlare di sopravvivenza a lungo termine, che è di per sé un concetto nuovo nel melanoma.

“Se non hai più una malattia che 20 anni fa aveva una sopravvivenza di sei o nove mesi, e si scopre che sei un sopravvissuto a lungo termine, che aspetto ha? chiede Larkin. “Curare i tumori solidi metastatici non è qualcosa che abbiamo mai affrontato prima”.