Abstract
Segnaliamo quattro pazienti donne con malattia di Graves con anticorpi ANA positivi e possibilità di sviluppo di lupus eritematoso sistemico. Tutti e quattro i pazienti sono stati trattati con farmaci antitiroidei. I sintomi del LES sono apparsi da 4 a 12 mesi dopo l’inizio della terapia con metisolo in due di loro. La terza paziente non aveva sintomi di LES, ma i suoi anticorpi ANA, anti-DNA e antistone erano stati positivi al momento della comparsa della tireotossicosi. Il quarto paziente aveva alopecia areata con ANA e anticorpi antistone positivi.
1. Introduzione
L’associazione tra la tiroidite di Hashimoto e il lupus eritematoso sistemico (SLE) è stata descritta da diversi autori, ma al contrario Mulhern et al. riferiscono che non esiste una chiara associazione tra queste due malattie. La coesistenza di LES e tireotossicosi era meno conosciuta fino ad ora. In alcuni casi la tireotossicosi ha preceduto la manifestazione del LES, in altri i segni del LES sono apparsi per primi, e in alcuni pazienti entrambe le malattie sono iniziate contemporaneamente.
Scriviamo quattro pazienti con malattia di Graves con anticorpi antinucleari (ANA) positivi e una possibilità di sviluppo del LES.
Gli ANA sono stati determinati con un metodo di immunofluorescenza indiretta su cellule HEp-2, anticorpi anti-ds DNA, anti-Sm, anni-RNP, e antihistone, così come T3, T4 e TTH con una tecnica ELISA.
2. Case Report
Paziente 1
Una paziente di 39 anni aveva sofferto di debolezza, perdita di peso, tachiaritmia, tremore, esoftalmo, pelle umida e gozzo nell’ultimo anno. Per quattro mesi è stata trattata con propiltiouracile (PTU) senza alcun effetto, ma un mese fa ha avuto edema alle gambe, versamento pleurico e dispnea. Al momento del ricovero nel reparto di terapia intensiva, aveva esoftalmo, tachiaritmia (140 bpm) e anasarca senza effetto del trattamento con PTU 60 mg al giorno. Le principali manifestazioni cliniche erano segni e sintomi di scompenso cardiaco con cardiomegalia, tachiaritmia assoluta con flutter atriale, ritmo T3 gallop, polso venoso positivo delle vene giugulari, ipotensione e anasarca. La sua pelle e il suo muco erano itterici; aveva xantelasmi sulle palpebre superiori e gozzo (III-IV grado) con un brivido auscultatorio, e il versamento pleurico e l’epatomegalia persistevano. Gli esami di laboratorio hanno mostrato valori normali di VES, RBC, WBC e conta piastrinica e di creatinina sierica, urea e livelli di ASAT e ALAT, bilirubinemia (totale-48, 3 μmol/L, diretta-17, 3 μmol/L), livelli elevati di enzimi colestatici (fosfatasi alcalina 168 unità, gamma-GTP 62 unità), ANA, DNA, Sm, e RNP negativi, ma anticorpi anti-istone positivi, T3-3, T4-124, e TTH-0, 1 pmol/L. ECG a 12 derivazioni: tachiaritmia assoluta e flutter atriale, P-pulmonale, cambiamenti diffusi nella ripolarizzazione con risultati positivi dopo la terapia. Ecocardiografia: le dimensioni e i volumi del ventricolo sinistro sono nella norma, ed esiste un moderato ingrandimento dell’atrio sinistro. Sono stati rilevati un’elevata pressione dell’arteria polmonare (sistolica: 60 mm Hg, mediana 38 mm Hg) e un ventricolo destro sovraccaricato con relativo rigurgito tricuspidale di II grado e allargamento dell’atrio destro. L’EF era del 44% e l’FS era del 22%. È stata trattata con metilprednisolone 30 mg al giorno e furosemide 40 mg al giorno e ha mostrato un miglioramento.
Paziente 2
Il caso è una paziente di 44 anni, che aveva sofferto di tachicardia, pelle umida e gozzo negli ultimi anni. Ha avuto un versamento pericardico diversi mesi fa. A quel tempo i valori di T3 e T4 erano 8 e 115 pmol/L, rispettivamente. La paziente è stata trattata con methysol (6 compresse al giorno, poi 4 compresse al giorno). Dall’estate scorsa aveva avuto fotosensibilità, artralgia, alopecia areata e rush malare. Gli ANA erano positivi (1 : 640), e anche gli anticorpi DNA e Sm erano positivi, ma gli anticorpi antistone erano negativi. Tutti gli esami del sangue, inclusi VES, eritrociti, leucociti, trombociti, ASAT, ALAT, creatinina e urea, erano normali. I livelli degli ormoni tiroidei erano i seguenti: FT3 = 5,3 pg/mL (normale 2,3-4,2 pg/mL); FT4 = 9,3 μg/dL (normale 0,8-1,8 ng/L), TSH inferiore a 0,15 μIU/mL (normale 0,5-4,70 μIU/mL). Artralgia, fotosensibilità, alopecia e rash malare persistono fino ad ora. Inoltre questa paziente aveva la sindrome WPW e l’allergia agli antibiotici.
La paziente è stata trattata con methysol, ma a causa di un aumento dei livelli di transaminasi nel siero durante il corso del trattamento (ASAT-37, ALAT-64 U) e iperbilirubinemia, il trattamento con methysol è stato interrotto e PTU (3 compresse al giorno) è stato dato. Inoltre ha preso syllimarine (6 compresse al giorno) e clorochina (1 compressa).
Paziente 3
Una paziente di 29 anni è stata ricoverata in ospedale a causa di tachicardia (100 bpm), tremore, debolezza, edema alle palpebre superiori e alle gambe, prurito cutaneo e gozzo ingrandito. La scansione tiroidea Tc 99 m ha rivelato un aumento della captazione e una distribuzione non uniforme della radioattività. EST, emoglobina, eritrociti, leucociti, trombociti, creatinina e urea erano normali: ASAT = 55 IU/L, ALAT = 58 IU/L, fosfatasi alcalina = 138 IU/L, FT3 = 11, FT4 = 60, anticorpi anti-DNA e anti-istone positivi, Sm, RNP-negativi. Il paziente è stato trattato con methysol 2 compresse 3 volte al giorno, propranololo 60 mg al giorno, e Hismanal.
Paziente 4
Una paziente di 29 anni ha sofferto di tireotossicosi negli ultimi 15 anni. I primi sintomi erano debolezza, tremore, tachicardia, gozzo diffuso, esoftalmo e alopecia areata. Era stata trattata con timidazolo, propranololo e medazepam per i successivi 3 anni. L’alopecia è scomparsa e i sintomi della tireotossicosi hanno mostrato un miglioramento. Dieci anni fa ha avuto di nuovo l’alopecia areata. Il trattamento con basse dosi di prednisolone (20 mg al giorno) e la terapia laser è stato seguito dalla scomparsa episodica dell’alopecia. All’ammissione in ospedale, il suo T3 era 6 mmol/L, T4-9, 5 mmol/L e i sintomi clinici per la tireotossicosi erano negativi, ma aveva un’alopecia reticolare areata. Gli ANA erano positivi (1 : 160), mentre gli anticorpi Sm, RNP e DNA erano negativi, ma gli anticorpi anti-istone erano positivi.
Tutti i dati clinici e di laboratorio sono riassunti nella tabella 1.
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| *Ab: anticorpi. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3. Discussione
La malattia di Graves e il LES sono disturbi autoimmuni multisistemici. È noto che molti pazienti con il LES hanno autoanticorpi positivi alla tireoglobulina e al microsoma, e hanno una maggiore frequenza di disturbi alla tiroide. Alcuni autori suggeriscono che l’esistenza della malattia di Graves ha indotto il LES. Per esempio Searles et al. , Amrhein et al. , Sato-Matsumura et al. , e Horton et al. discutono l’esistenza della sindrome lupus-simile indotta da PTU. La coesistenza di tireotossicosi e LES è stata descritta da altri. Secondo Rodrigue et al. l’insorgenza dell’ipertiroidismo ha preceduto da 6 mesi a cinque anni l’insorgenza delle manifestazioni del lupus in 3 pazienti su 6; in 2 pazienti entrambe le malattie sono iniziate contemporaneamente, e nell’ultimo paziente la diagnosi di LES ha preceduto quella della tireotossicosi.
In 2 dei quattro pazienti descritti in questo articolo i segni e i sintomi del LES seguono quelli della tireotossicosi per un periodo di 4 e 12 mesi (paziente 1 e paziente 2, rispettivamente). Nel terzo paziente, gli ANA positivi sono apparsi contemporaneamente ai segni e ai sintomi della tireotossicosi. La quarta paziente aveva alopecia areata all’inizio della tireotossicosi, ma i suoi ANA non sono stati determinati all’inizio della malattia. Al momento dell’osservazione, aveva alopecia areata e anticorpi ANA e antistone positivi. Tutti e quattro i pazienti sono stati trattati con PTU, metisolo e timidazolo per una tipica malattia di Graves: gozzo, esoftalmi, tremore, tachicardia e cambiamenti nella funzione tiroidea. Due di loro avevano alcuni sintomi caratteristici per il LES: polisierosite e anticorpi antistone (N 1) e artralgia, alopecia, fotosensibilità, rush malare, e ANA positivi, DNA, e anticorpi Sm (N 2). Il terzo paziente aveva ANA, anticorpi anti-DNA e anti-istone positivi, e nessun dato clinico per il LES. Il quarto aveva solo alopecia areata e fotosensibilità come sintomi del LES; il titolo ANA era elevato, e gli anticorpi antistone erano positivi.
Nel 1992 Loviselli et al. riportano che il 13% dei pazienti con malattia di Graves sono positivi agli anticorpi ds-DNA, determinati tramite RIA, l’11% agli anticorpi ss-DNA (ELISA), il 2% agli anticorpi antistone (ELISA), e il 7% agli ANA (immunofluorescenza). Park et al. non trovano differenze significative nella concentrazione di anticorpi anti-DNA in pazienti con LES con funzione tiroidea normale, malattia di Graves, tiroidite di Hashimoto e sindrome malata eutiroidea. Tutti i 6 pazienti con coesistenza di LES e tireotossicosi, descritti da Rodrigue et al. sono ANA positivi e 4 di loro anticorpi anti-DNA positivi. Krausz et al. riportano un paziente in cui il LES ha preceduto la malattia di Graves per diversi anni, e dopo il trattamento con metimazolo, è stata osservata una esacerbazione dell’attività del LES e un aumento del titolo ANA.
Di recente ci sono almeno 4 opinioni sulle relazioni tra LES e tireotossicosi: (1)la coesistenza di LES e tireotossicosi; (2)la possibilità di LES indotto da farmaci dopo il trattamento con farmaci antitiroidei; (3)la presenza di disturbi tiroidei autoimmuni in pazienti con LES; (4)la possibilità di cambiamenti sierologici indotti da farmaci dopo il trattamento con propiltiouracile (ANA positivi di tipo diverso senza presenza di LES) .
I quattro pazienti da noi esaminati hanno diversi anticorpi antinucleari (tabella 1), ma solo uno di loro (N 2) soddisfa i criteri ARA per il LES. Tutti e quattro i pazienti sono stati trattati con farmaci antitiroidei, ma 3 di loro hanno anticorpi antistone positivi. I sintomi del LES sono apparsi 12 mesi dopo l’inizio della terapia con metisolo nel secondo paziente e la polisierosite nel primo paziente 4 mesi dopo l’inizio della terapia con PTU.
Condividiamo l’opinione di Rodrigue et al. che la diagnosi differenziale precoce tra LES e tireotossicosi è molto difficile. Le ragioni di ciò sono alcune manifestazioni cliniche simili di entrambe le malattie. Un’altra spiegazione è la possibilità di un LES indotto da farmaci in alcuni pazienti, trattati con farmaci antitiroidei. La determinazione degli ANA, compresi gli anticorpi anti-istone, potrebbe essere di grande interesse in questi casi.
Riconoscimento
Questo manoscritto è stato sostenuto dalla sovvenzione n. DOO2/125 dal Ministero dell’Educazione, Bulgaria.
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