Curare il diabete con le cellule staminali? Tutti sapevano che sarebbe stato difficile. Il morbo di Parkinson? Ancora più difficile. Il morbo di Alzheimer? Probabilmente impossibile. Ma la degenerazione maculare legata all’età, una delle principali cause di cecità? La causa della AMD è ben nota, la ricetta per trasformare le cellule staminali in cellule retiniche funziona a meraviglia, e l’occhio è “immunoprivilegiato”, cioè le cellule immunitarie non attaccano gli estranei come, per esempio, le cellule retiniche prodotte in laboratorio. Eppure, più di un decennio dopo che gli studi sugli animali hanno mostrato la promessa, e quasi otto anni da quando le cellule retiniche create da cellule staminali embrionali sono state trapiantate in modo sicuro in nove pazienti in uno studio clinico, nessuno al di fuori di un ambiente di ricerca (o di una clinica canaglia) sta ottenendo la terapia con cellule staminali per la degenerazione maculare.
Questo potrebbe cambiare presto. I ricercatori in California si aspettano di lanciare una sperimentazione clinica di fase 2 della terapia con cellule staminali per la degenerazione maculare legata all’età quest’anno, mentre un team del National Institutes of Health non è molto indietro: Sta pianificando il primo studio clinico negli Stati Uniti utilizzando quelle che sono chiamate cellule staminali pluripotenti indotte, che sono state scoperte 12 anni fa e hanno vinto un premio Nobel 2012. Queste cellule (iPSCs, in breve) sono fatte inviando semplici vecchie cellule adulte indietro nel tempo, biologicamente, fino a quando sono come le cellule staminali embrionali – ma senza il bagaglio etico che queste cellule portano.
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“Quando le iPSCs sono state scoperte nel 2007, c’era un sacco di pubblicità che potremmo facilmente trasformarle in terapie”, ha detto Kapil Bharti del National Eye Institute del NIH. “Ma c’erano molte domande senza risposta” su come rendere sicure le cellule trapiantabili, domande che solo ora trovano risposta. “Spero che questo riaccenda il campo”, ha detto Bharti.
Una manciata di altri studi clinici basati su iPSC di vario tipo sono in corso in Giappone e in Cina, mentre la Fate Therapeutics di San Diego ha recentemente ricevuto l’autorizzazione dalla Food and Drug Administration per una sperimentazione iPSC negli Stati Uniti per il trattamento dei tumori solidi.
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Bharti e i colleghi del NEI hanno riferito mercoledì su Science Translational Medicine di aver usato cellule retiniche create da iPSC umane per trattare una forma di degenerazione maculare nei ratti e nei maiali, con risultati abbastanza promettenti che sperano di iniziare a reclutare pazienti con degenerazione maculare per uno studio clinico nelle prossime settimane.
Questo pone un confronto tra due forme di cellule staminali. Nella loro sperimentazione, gli scienziati della University of Southern California stanno iniziando con cellule staminali derivate da embrioni umani.
“Voi sapete dove stiamo mettendo le nostre scommesse”, ha detto il dottor Mark Humayun della USC’s Keck School of Medicine. Ma “in generale, le terapie di sostituzione delle cellule sono un approccio promettente nel trattamento di AMD. Quindi entrambi dovrebbero essere esplorati.”
La degenerazione maculare avanzata “secca” legata all’età è una delle principali cause di cecità tra le persone oltre i 50 anni, che colpisce circa 11 milioni di persone negli Stati Uniti. È causata dalla morte delle cellule epiteliali del pigmento retinico, che formano uno strato ricco di nutrienti e ossigeno nell’occhio che mantiene in vita i bastoncelli e i coni. Quando le cellule RPE muoiono, a causa dell’età o dell’alta pressione sanguigna o del fumo o di altre cause, muoiono anche i fotorecettori, causando la cecità.
Nello studio NEI, gli scienziati guidati da Bharti hanno iniziato con cellule ematiche, chiamate cellule CD34+, isolate dal sangue di tre pazienti AMD, e poi le hanno trasformate in iPSCs. Hanno aggiunto fattori di crescita e altre sostanze biochimiche che modellano il destino delle cellule: Anche se le cellule pluripotenti possono diventare qualsiasi tipo di cellula del corpo, la specifica combinazione di sostanze biochimiche ne produce una e una sola. Bharti e il suo team hanno creato cellule epiteliali del pigmento retinico, il tipo che muore presto nella degenerazione maculare. Ogni lotto ha richiesto circa 11 settimane.
L’idea è che la sostituzione delle cellule RPE morte e morenti “impedirà a questi fotorecettori di morire e impedire che la malattia peggiori”, ha detto Bharti, che con due co-autori sono inventori su una domanda di brevetto per generare cellule retiniche da iPSC. Salvare le cellule RPE non riporterebbe indietro i fotorecettori dalla morte e ripristinerebbe la visione perduta. Ma lui e il suo team stanno già sviluppando una terapia AMD che combina fotorecettori con un cerotto RPE. Questo potrebbe effettivamente curare la cecità AMD.
Anche se un importante studio del 2011 ha iniettato gocce di cellule retiniche create da cellule staminali embrionali in nove pazienti AMD, Bharti lo ha fatto in modo diverso, facendo crescere le cellule in monostrati su un’impalcatura biodegradabile. Attentamente infilato tra le cellule epiteliali del pigmento retinico e i fotorecettori di ratti e maiali con una versione di degenerazione maculare, le impalcature si è sciolto e le cellule (circa 2.500 per i ratti, 100.000 per i maiali) integrato all’interno della retina meglio di cellule in gocce iniettato ha fatto. Non hanno, tuttavia, testato la visione degli animali.
“Penso che questo documento fornisce intuizioni estremamente preziose”, ha detto il dottor Robert Lanza, capo della medicina rigenerativa presso Astellas Pharma US, una divisione del produttore di farmaci con sede a Tokyo, e co-leader dello studio AMD 2011 utilizzando cellule staminali embrionali. “Sono completamente d’accordo che c’è bisogno di una robusta produzione e valutazione funzionale delle cellule RPE prima dell’uso clinico.”
Lanza non è venduto sull’approccio del cerotto, tuttavia. “Non compro il loro argomento che l’uso di un’impalcatura è superiore all’uso di una sospensione cellulare”, ha detto. “Il trapianto di un’impalcatura è clinicamente molto impegnativo ed è associato a una serie di potenziali problemi, motivo per cui alcuni gruppi hanno abbandonato questo approccio”. Il team del NEI ha ottenuto risultati paragonabili a quelli del cerotto quando ha iniettato più cellule RPE, ha notato Lanza, il che “suggerisce che potrebbe essere il modo più minimamente invasivo di procedere.”
Tuttavia, anche altri ricercatori stanno seguendo la strada del cerotto. Un team di Londra-California ha riferito l’anno scorso che due pazienti AMD che hanno ricevuto un cerotto con un monostrato di cellule epiteliali del pigmento retinico (prodotto da cellule prese da embrioni umani, non da cellule adulte) non hanno sperimentato gravi effetti collaterali. Dopo poche settimane, un paziente poteva vedere 21 lettere in più su un grafico oculare standard e l’altro poteva vedere 29 in più.
A USC, Humayun e i suoi colleghi hanno trapiantato impalcature ricoperte di RPE in quattro pazienti AMD, senza bandiere rosse sulla sicurezza e con accenni che potrebbe migliorare la visione, hanno riferito lo scorso anno: Con un occhio, uno dei pazienti poteva vedere 17 lettere in più sulla tabella degli occhi standard rispetto a prima. Il team USC prevede di lanciare una sperimentazione clinica di fase 2 quest’anno, ha detto Humayun.
Una preoccupazione per le cellule prodotte da cellule staminali pluripotenti indotte è che alcune delle iPSC potrebbero non diventare cellule specializzate nel bagno biochimico. Le cellule staminali pluripotenti possono crescere in teratomi simili a tumori. Ma il team NEI ha ottenuto fino al 96% delle cellule staminali per differenziarsi in cellule RPE, e non ha rilevato alcun problema di questo tipo.
Né hanno trovato mutazioni cancerogene nelle cellule staminali pluripotenti indotte, qualcosa di cui gli scienziati hanno avvertito nel 2017.
Una preoccupazione rimanente è che la stessa causa sottostante alla degenerazione maculare originale di un paziente potrebbe anche condannare le cellule trapiantate. Ma poiché ci sono voluti decenni perché la malattia apparisse la prima volta, ha detto Bharti, una terapia cellulare all’età di 60 o 70 anni ha una buona probabilità di durare il resto della vita. Se la sperimentazione clinica ottiene risultati promettenti, ha detto, NEI cercherà un partner commerciale per spostare la terapia in avanti.
Correzione: Una versione precedente di questa storia e il suo titolo hanno caratterizzato erroneamente la prova prevista del National Eye Institute. Sarà il primo negli Stati Uniti a testare una terapia negli esseri umani derivati da cellule staminali pluripotenti indotte.