Che cos’è il linfoma cutaneo a cellule B?
I linfomi sono tumori dei linfonodi e del sistema linfatico.
- I linfomi extranodali sono tumori che si presentano in organi o tessuti al di fuori del sistema linfatico.
- I linfomi cutanei primari si verificano nella pelle senza evidenza di malattia extracutanea al momento della diagnosi.
Il linfoma cutaneo primario può essere ampiamente suddiviso in due categorie:
- Linfoma cutaneo a cellule T
- Linfoma a cellule B.
I linfomi cutanei primari a cellule B (PCBL) comprendono circa il 20% dei linfomi cutanei e sono descritti in questa pagina.
Cosa sono i linfomi cutanei a cellule B?
I linfomi cutanei a cellule B sono una proliferazione maligna di linfociti di tipo B. Le mutazioni che si verificano in diversi punti dello sviluppo delle cellule B portano a diverse forme di linfoma.
Nel 2005, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e la European Organization for Research and Treatment of Cancer Classification (EORTC) hanno raggiunto una classificazione di consenso per i linfomi cutanei. Essa è stata rivista dall’OMS nel 2008. I tre tipi principali di PCBCL sono:
- Linfoma cutaneo primario a centro follicolare (PCFCL)
- Linfoma cutaneo primario a cellule B marginali (PCMZL)
- Linfoma cutaneo primario diffuso a grandi cellule B, tipo gamba (PCDLBCL-LT).
Casi rari di PCDLBCL che non appartengono ai gruppi PCDLBCL-LT o PCFCL sono classificati come PCDLBCL-altro. Altre entità come il linfoma anaplastico o plasmablastico, i linfomi cutanei primari a cellule T/histiociti ricchi di cellule B e i linfomi cutanei primari a grandi cellule B intravascolari sono molto rari.
A causa delle differenze nel trattamento e nella prognosi, è importante distinguere tra PCBCL e forme sistemiche di linfomi a cellule B che si manifestano con coinvolgimento cutaneo secondario.
Linfoma cutaneo a cellule B
Chi si ammala di linfoma cutaneo a cellule B?
Linfoma cutaneo primario del centro follicolare
- Il linfoma primario del centro follicolare (PCFCL) è il secondo linfoma più comune nel mondo occidentale.
- È il tipo più comune di PCBCL.
- Ha una sopravvivenza a 5 anni di circa il 95%.
- Si tratta di pazienti anziani, età mediana 60 anni.
Linfoma cutaneo primario a cellule B marginali
Vedi linfoma cutaneo primario a cellule B marginali (PCMZL).
- Gli uomini sono colpiti due volte più spesso delle donne.
- Alcuni sono associati all’infezione da Borrelia burgdorferi (la causa della malattia di Lyme) in aree endemiche dell’Europa e degli Stati Uniti.
- Ha la migliore sopravvivenza a 5 anni del 99%.
- I pazienti più giovani sono colpiti, con un’età mediana di 55 anni, ma può anche essere trovato nei bambini.
Linfoma primario cutaneo diffuso a grandi cellule B, tipo gamba (PCDLBCL-LT)
- PCDLBCL-LTT è due volte più comune nelle donne che negli uomini.
- Ha la prognosi peggiore, con una sopravvivenza a 5 anni del 50%.
- Colpisce le persone anziane con un’età mediana di 76 anni.
Linfoma primitivo cutaneo diffuso a grandi cellule B, altro (PCDLBCL-altro)
- PCDLBCL-altro è molto raro.
- Ha una prognosi variabile.
Quali sono i segni cutanei del linfoma cutaneo a cellule B?
Linfoma cutaneo primario a centro follicolare
- Il PCFCL si presenta con papule, placche o noduli solitari o raggruppati.
- Questi sono da rosa a violacei.
- Si trovano di solito sul cuoio capelluto, sulla fronte o sul tronco.
- Si trovano molto raramente sulla gamba.
Soprattutto quando coinvolge la testa o il viso, il PCFCL può simulare rosacea, follicolite, acne, lupus miliaris (TB) e punture di insetti. L’elenco delle diagnosi differenziali dovrebbe includere anche il carcinoma a cellule basali, il carcinoma a cellule di Merkel, l’iperplasia linfoide cutanea e altri tumori cutanei non a cellule B (per esempio, linfomi cutanei a cellule T).
Linfoma cutaneo primario a cellule B della zona marginale
PCMZL è un linfoma maligno a cellule B di basso grado di tipo MALT (tessuto linfoide associato alla mucosa).
- PCMZL si presenta con papule solitarie o multiple, placche o noduli.
- Sono da rosse a violacee.
- Sono più spesso trovate sul tronco e sulle estremità superiori.
Spesso le lesioni appaiono clinicamente minori, e in alcuni casi, possono imitare l’aspetto del carcinoma basocellulare. Altre diagnosi differenziali includono morsi di artropodi, orticaria, leucemia cutis e pseudolinfoma indotto da farmaci.
Linfoma cutaneo primario diffuso a grandi cellule B, tipo gamba
- PCDLBCL-LTT si presenta con noduli solitari o multipli, placche infiltrate e tumori.
- Raramente, si presenta come placche verrucose o lesioni diffuse simili a ghirlande.
- Sono tipicamente rosse o bluastre.
- Si trovano principalmente su una o entrambe le gambe ma colpisce altre sedi nel 10-15%.
- Rappresenta un sottotipo aggressivo di PCBCL.
- Le lesioni cutanee multiple sulla gamba hanno una cattiva prognosi.
Linfoma cutaneo primitivo diffuso a grandi cellule B, altro
- PCDLBCL-altro include il linfoma a grandi cellule B, che si presenta con lesioni cutanee sulla testa, sul tronco o sulle estremità.
- La neoplasia a cellule dendritiche plasmacitoidi si presenta con placche, noduli e tumori simili a lividi. In seguito progredisce fino a coinvolgere il sistema nervoso centrale. Rappresenta un tipo di leucemia cutis.
- Il linfoma intravascolare a grandi cellule B prolifera nel lume di piccoli vasi sanguigni, principalmente nella pelle e nel sistema nervoso centrale e successivamente in altri organi. Le lesioni appaiono come noduli eritematosi e teneri, tumori e teleangectasie, principalmente sul tronco e nella parte inferiore delle gambe. Le lesioni cutanee possono essere confuse con la micosi fungoide, la sarcoidosi, i tumori dei vasi sanguigni o la leucemia cutis.
Linfoma intravascolare a grandi cellule B
Come viene diagnosticato il linfoma cutaneo a cellule B?
Il work-up dei PCBCL dovrebbe includere un’anamnesi completa, un esame fisico e cutaneo. Gli esami del sangue iniziali dovrebbero includere:
- Esame completo e differenziale
- Profilo metabolico e lattato deidrogenasi.
Se l’emocromo completo mostra linfocitosi, può essere necessaria la citometria a flusso del sangue periferico.
Anche una biopsia cutanea adeguata è importante per la valutazione e la stadiazione. Devono essere ottenute biopsie da 4-6 mm, incisionali o escissionali e devono includere il derma reticolare e il grasso sottocutaneo. I campioni bioptici superficiali possono non differenziare i PCBCL da processi reattivi o infiammatori.
Si dovrebbe valutare il coinvolgimento extra-cutaneo, in particolare nei pazienti con linfoadenopatia palpabile.
- Scansione TAC di contrasto
- Scansione PET
Ogni linfonodo identificato all’imaging >di 1,5 cm di lunghezza o che mostri un’elevata attività PET deve essere sottoposto a biopsia; una biopsia escissionale è preferibile quando possibile.
Estologicamente, il PCBCL mostra una popolazione monotona diffusa di centroblasti e immunoblasti. Gli esami istochimici sono essenziali per classificare il tipo esatto di linfoma.
Linfoma cutaneo primario del centro follicolare
Il PCFCL deve essere differenziato da un linfoma cutaneo secondario, che si verifica quando un linfoma follicolare nodale si è diffuso fino a coinvolgere la pelle. La morfologia cellulare può variare con l’età e le dimensioni della lesione.
Estologicamente, il PCFCL mostra:
- Proliferazione dermica e sottocutanea di centrociti (cellule del centro follicolare scisso) e centroblasti (grandi cellule trasformate) in un modello di crescita follicolare e/o diffuso.
L’immunocolorazione mostra:
- Antigeni delle cellule B positivi, cioè CD20 e CD79a
- Proteina bcl-2 negativa, e la traslocazione t(14;18) (che se presente può suggerire un linfoma follicolare sistemico)
- Immunoglobuline M negative.
Un’analisi FISH non è utile.
Linfoma cutaneo primario a cellule B della zona marginale
L’istologia del PCMZL consiste in:
- Infiltrati dermici da nodulari a diffusi di cellule B della zona marginale, linfociti, cellule linfoplasmacitoidi, plasmacellule mescolate a cellule T reattive e a cellule centroblaste o immunoblaste
- Cellule B della zona marginale, che tendono ad essere di piccole o medie dimensioni con nuclei irregolari, nucleoli poco evidenti e abbondante citoplasma chiaro. Proliferano nelle regioni dermiche e sottocutanee della pelle.
Immunostaining mostra
- Cd20 positivo, CD79a e Bcl-2
- Cd10 e Bcl-6 negativi.
- Meno del 25% delle PCMZL portano la traslocazione t(14;18).
- Esprime i microRNA 150 e 155 che, se presenti, possono essere predittivi di una più lunga sopravvivenza libera da progressione.
Linfoma cutaneo primario a grandi cellule B, tipo gamba
PCFCL e PCDLBCL-LT hanno infiltrati diffusi a grandi cellule B. PCDLBCL-LT mostra:
- Proliferazione dermica diffusa di centroblasti e immunoblasti in fogli monotoni o confluenti
- Nuclei rotondi con cromatina aperta, nucleoli prominenti e figure mitotiche identificabili
- Cellule T sparse confinate nelle aree perivascolari.
Le diagnosi differenziali istopatologiche dovrebbero includere:
- Linfoma diffuso a grandi cellule B non altrimenti specificato (DLBCL NOS)
- DLBCL degli anziani positivo al virus Epstein-Barr
- Granulomatosi linfomatoide.
L’immunostaining mostra:
- Cd20 e CD79a positivi con forte espressione dell’immunoglobulina M di superficie e citoplasmatica.
- Forte espressione di Bcl-2, MUM1/IRF4 e FOX-P1
- Tutti i PCBCL che mostrano sia l’espressione di Bcl-2 che di MUM1 dovrebbero essere classificati come tipo gamba, indipendentemente dalla localizzazione anatomica.
L’analisi FISH mostra traslocazioni dei geni myc, Bcl-6 e immunoglobulina H.
Qual è il trattamento per il linfoma cutaneo a cellule B?
La rarità dei PCBCL e la mancanza di studi prospettici e randomizzati comparativi limita la scelta della terapia, poiché la maggior parte dei trattamenti si basa sui dati di piccoli studi retrospettivi. La European Organisation for Research and Treatment of Cancer Cutaneous Lymphoma Group (EORTC-CLG) e la International Society for Cutaneous Lymphoma (ISCL) hanno raccomandazioni uniformi sul trattamento dei tre principali tipi di PCBCL. Il trattamento è anche influenzato dal fatto che la lesione sia singola o limitata ad un solo sito.
Linfoma cutaneo primario a centro follicolare
Senza alcun trattamento, le lesioni PCFCL possono essere stabili, ingrandirsi gradualmente o, raramente, regredire. Il modello istologico di crescita non influenza la sopravvivenza o la scelta del trattamento.
- Se il PCFCL si presenta con una lesione solitaria o è limitato ad un singolo sito, il trattamento prevede la radioterapia o la chirurgia. Le recidive cutanee sono comuni e spesso sono al di fuori del sito trattato, ma queste non influenzano la prognosi.
- I pazienti con lesioni multiple possono essere osservati o ricevere radiazioni, agenti topici, crioterapia, steroidi intralesionali o terapia sistemica. Quando si verificano lesioni cutanee disseminate o tumori di grandi dimensioni, può essere necessaria una chemioterapia come la CHOP o la R-CHOP.
- Si stanno esplorando terapie immunitarie come rituximab, interferone e imiquimod.
Linfoma cutaneo primario a cellule B della zona marginale
Le terapie raccomandate per il PCMZL sono simili al PCFCL.
- La radioterapia è altamente efficace e potenzialmente curativa per lesioni solitarie o poche lesioni contigue, ma i tassi di ricaduta del PCMZL possono essere più alti del PCFCL.
- L’escissione chirurgica primaria può essere efficace per PCMZL solitari o localizzati.
- I trattamenti locali includono corticosteroidi topici, steroidi intralesionali, senape azotata topica, rituximab intralesionale e crioterapia.
- Le lesioni cutanee multifocali sono trattate con agenti chemioterapici come il clorambucil, l’interferone-alfa e l’anticorpo anti-CD20 (rituximab).
- PCMZL associato all’infezione da Borrelia burdorferi può essere trattato con antibiotici
- Raramente, le lesioni cutanee disseminate sono trattate con la chemioterapia (per esempio, CHOP).
Linfoma cutaneo primario a grandi cellule B, tipo gamba
Linfoma a cellule B localizzato o solitario tipo gamba è di solito sono trattati con radioterapia locale da solo o in combinazione con R-CHOP.
PCDLBCL-LT generalizzato può essere trattato con R-CHOP e/o radioterapia locale. I tassi di risposta sono alti ma i tassi di ricaduta sono > 58% Circa il 30% sviluppa una malattia extracutanea.
Le sperimentazioni stanno valutando l’efficacia di agenti biologici come ofatumumab, lumilixumab, dacetuzumab e TG1042 intralesionale nel trattamento del PCDLBCL-LT.
Qual è l’esito del linfoma cutaneo a cellule B?
Linfoma cutaneo primario a centro follicolare
- Il PCFCL solitario o multifocale può ingrandirsi lentamente o risolversi spontaneamente.
- La recidiva si verifica in circa il 46,5% dei pazienti.
- Il tasso di sopravvivenza a 5 anni è intorno al 95%.
- La disseminazione in siti extracutanei si verifica in circa il 5-10% dei casi.
- Il PCFCL sulla gamba ha una prognosi più sfavorevole con il 41% di sopravvivenza entro 5 anni.
Linfoma cutaneo primario a cellule B della zona marginale
- La sopravvivenza specifica a 5 anni del PCMZL è fino al 99%.
- Occasione, può verificarsi una risoluzione spontanea precoce del PCMZL.
- La malattia può ripresentarsi in circa il 40% dei pazienti, specialmente se sono coinvolte più sedi.
- È raro che il PCMZL metastatizzi a siti extracutanei.
Molto raramente, il PCMZL può trasformarsi in DLBCL.
Linfoma cutaneo primario a grandi cellule B, tipo gamba
- PCDLBCL-LT si diffonde frequentemente a siti extracutanei e ha una prognosi infausta nonostante la terapia aggressiva.
- Il tasso di sopravvivenza a 5 anni è di circa il 50%.
- In un grande studio multicentrico francese, i tumori delle gambe avevano un tasso di sopravvivenza specifica a 3 anni del 43% contro il 77% nei pazienti con PCDLBCL che non coinvolgevano la gamba.
- La sopravvivenza malattia-specifica a 3 anni dei pazienti con lesioni cutanee multiple era del 39% rispetto al 77% di quelli con lesioni singole.
Linfoma cutaneo primario diffuso a grandi cellule B, altro
- Il linfoma a grandi cellule B ha una prognosi eccellente.
- La neoplasia a cellule dendritiche plasmacitoidi e il linfoma a grandi cellule B intravascolare hanno una prognosi sfavorevole.