Hypertriacylglycerolemias
Lipoprotein lipase (LPL) deficiency è ereditato come un disordine autosomico recessivo. L’iperchilomicronemia è presente dalla nascita. In caso di ingestione di grassi, i livelli di triacilglicerolo possono salire a 5000-10.000 mg/dl. I livelli di chilomicroni sono molto elevati ma non i livelli di VLDL (iperlipoproteinemia di tipo I). L’iperlipoproteinemia di tipo I può anche essere dovuta alla carenza di apo C-II, un cofattore essenziale per la LPL, o alla presenza di un inibitore della LPL nel plasma. L’iperchilomicronemia può essere accompagnata da un aumento delle VLDL (iperlipoproteinemia di tipo V) in cui la LPL non è assente ma può essere difettosa. Occasionalmente, questo disordine è legato a bassi livelli di apo C-II.
La grave ipertriacilglicerolemia di tipo I e V può provocare “xantomi eruttivi”, papule elevate nella pelle contenenti cellule fagocitiche cariche di lipidi. La fagocitosi delle lipoproteine da parte dei macrofagi nel fegato e nella milza può produrre epatosplenomegalia, dolore addominale e occasionalmente pancreatite acuta. Poiché l’insulina può essere necessaria per la produzione di LPL, la carenza di LPL può essere secondaria al diabete mellito. L’iperchilomicronemia che si verifica con la carenza di LPL di solito non predispone all’aterosclerosi. Tuttavia, in alcuni pazienti con iperchilomicronemia dovuta a mutazioni nel gene LPL, si verifica un’aterosclerosi prematura. Nella maggior parte dei pazienti la morbilità e la mortalità sono causate dalla pancreatite. La restrizione dietetica dei grassi riduce l’iperchilomicronemia e i pazienti conducono una vita abbastanza normale.
La riduzione dell’assorbimento epatico dei resti di chilomicroni e la riduzione della conversione delle VLDL plasmatiche in LDL portano all’accumulo di due popolazioni di particelle residue nel plasma, una condizione nota come disbetalipoproteinemia (iperlipoproteinemia di tipo III). Sull’elettroforesi della carta, le VLDL anormali producono una banda nella regione da β a pre-β (modello “broad β”). Relativamente alla loro concentrazione di apo B, entrambe le popolazioni di resti sono impoverite in apo C e arricchite in apo E mutante. Poiché l’assorbimento epatico delle particelle di resti dipende da apo E, l’aumento della residenza nel plasma di questi resti suggerisce un’anomalia strutturale in apo E. I sei fenotipi comprendono tre omozigoti (E-4:E-4, E-3:E-3 e E-2:E-2) e tre forme eterozigoti (E-4:E-3, E-3:E-2 e E-4:E-2). Le isoforme apo-E differiscono per singole sostituzioni di aminoacidi in due siti. Apo E-2 ha cisteina ai residui 112 e 158, apo E-3 ha cisteina a 112 e arginina a 158, e apo E-4 ha arginina a 112 e 158. I pazienti con disbetalipoproteinemia mostrano il fenotipo E-2:E-2; l’apo E-2, che è diverso dal predominante wild-type apo E-3, è noto come E-2 mutante. L’apo E-2 ha un’affinità molto più bassa (1%) per i recettori epatici rispetto agli altri fenotipi. L’iperlipoproteinemia di tipo III è un disturbo multifattoriale. L’espressione del disordine non coinvolge solo l’eredità di due alleli per apo E-2:apo E-2, ma richiede anche altri fattori genetici, ormonali e ambientali. Per esempio, il diabete mellito e l’ipotiroidismo sono frequentemente associati all’iperlipoproteinemia di tipo III. L’età, il sesso, lo stato nutrizionale e il consumo di alcol sono tutti fattori che influenzano questo disturbo. Ci sono altre rare varianti di apo E (ad esempio, Arg-142 → Cys, Arg-145 → Cys, Lys-146 → Glu) che possono dare origine all’iperlipoproteinemia di tipo III, indipendentemente da altri fattori. L’associazione di apo E-4 e malattia di Alzheimer è stata confermata in molte popolazioni, ma il suo significato nella patologia del disturbo attende di essere spiegato (Capitolo 4).
I pazienti con iperlipoproteinemia di tipo III mostrano un aumento del colesterolo e del triacilglicerolo nel plasma e la presenza di β- VLDL. I disbetalipoproteinemici sono soggetti a malattia vascolare precoce, xantomi eruttivi su gomiti e ginocchia e xantomi planari nelle pieghe palmate e digitali. Questi pazienti rispondono bene alla terapia. La terapia dietetica è preferita, ma la terapia farmacologica (vedi sotto) può anche essere necessaria.
L’elevazione primaria delle VLDL, o iperprebetalipopro-teinemia (iperlipoproteinemia di tipo IV), si verifica nella ipertriacilglicerolemia familiare o nell’iperlipidemia combinata familiare. La prima è caratterizzata da una sovrapproduzione di triacilgliceroli VLDL ma da una normale sintesi di apo B-100. Una forma familiare è caratterizzata da una sovrapproduzione di triacilgliceroli e apo B-100. Questi disturbi differiscono dall’iperlipidemia familiare combinata nel non mostrare livelli aumentati di LDL. Una terza forma di ipertriacilglicerolemia primaria è stata identificata in cui c’è un diminuito catabolismo delle VLDL piuttosto che una sovrapproduzione. L’iperchilomicronemia lieve può sembrare complicare questi disturbi basati sul metabolismo difettoso delle VLDL; tuttavia, di solito è dovuta all’obesità o all’eccesso di grassi nella dieta e non deve essere confusa con le iperchilomicronemie gravi menzionate in precedenza. I pazienti con iperlipidemia familiare combinata o ipertrigliceridemia familiare sono a rischio di mortalità per malattia cardiovascolare. L’espressione del gene dell’apolipoproteina (APO) (APOAV) che si trova prossimalmente al gruppo di geni APOAI/CIII/ AIV, diminuisce i livelli di triacilglicerolo nel plasma. I polimorfismi a singolo nucleotide nel locus del gene APOAV sono associati ad alti livelli di triacilglicerolo nel plasma. Studi prospettici hanno dimostrato che i livelli plasmatici di triacilglicerolo superiori a 150mg/dl sono un fattore di rischio indipendente per le malattie cardiovascolari e la mortalità.