Lo scorbuto è prominente nella storia del mondo. La malattia era dilagante tra gli equipaggi a vela dal Rinascimento al XVIII secolo, quando i progressi nella costruzione delle navi e nella navigazione facilitarono i viaggi in mare di lunga durata. Dal 1497 al 1499, metà dell’equipaggio di Vasco da Gama morì di scorbuto mentre navigava intorno al Capo di Buona Speranza verso la costa orientale dell’Africa. Nel 1747, il chirurgo navale scozzese Sir James Lind fu il primo a condurre uno studio clinico che dimostrò un miglioramento nei pazienti scorbutici che ingerivano limoni e arance fresche. Fu solo alla fine del XVIII secolo, quando Sir Gilbert Blane impose ai marinai britannici di ingerire regolarmente succo di lime, che gli agrumi furono usati per prevenire lo scorbuto.1 Focolai di scorbuto si sono verificati nel corso della storia, anche durante la carestia di patate del 1845 in Irlanda, la corsa all’oro in California del 1848, la guerra civile americana (1861-1865) e la campagna di Gallipoli del 1915 della prima guerra mondiale.1,2
Rapporto del caso
Un uomo bianco di 59 anni con un’anamnesi di malattia polmonare ostruttiva cronica si è presentato al dipartimento di emergenza con un’eruzione petecchiale sulle estremità inferiori. Ha negato di avere febbre o artralgie in quel momento. L’eruzione è stata liquidata come vasculite leucocitoclastica e il paziente è stato mandato a casa. Non è riuscito a seguire in ambulatorio per il workup ed è tornato al dipartimento di emergenza 4 mesi dopo con un forte dolore alla coscia destra. I risultati di una scansione tomografica computerizzata dell’estremità inferiore hanno rivelato ematomi della coscia destra e del gluteo destro. I livelli di emoglobina e di ematocrito erano rispettivamente 11,6 g/dl e 35,0%. Il reparto di dermatologia è stato consultato per valutare le petecchie delle cosce e delle braccia. Ad un esame più attento, sono state notate discrete emorragie perifollicolari (Figura 1), una grande ecchimosi è stata trovata sulla gamba e sul piede destro (Figura 2), e il paziente è stato trovato emaciato. Questa combinazione di segni ha spinto a cercare altre stigmate dello scorbuto. Furono notati peli a cavatappi (Figura 3), anche se non era presente alcuna gengivite evidente; tuttavia, il paziente confermò di avere una storia di gengive sanguinanti, specialmente dopo aver spazzolato. Un’anamnesi dietetica non richiesta ha rivelato l’ingestione di tonno in scatola (che contiene lo 0% di vitamina C), pasta senza salsa di pomodoro, farina d’avena e acqua. Il paziente non poteva permettersi frutta, verdura o succo d’arancia.
Anche se il livello di acido ascorbico sierico del paziente non è stato confermato dai test, i suoi sintomi si sono prontamente risolti entro una settimana dalla somministrazione orale di 1 g di vitamina C due volte al giorno. Da notare che la conta delle piastrine del paziente, il livello del fattore di coagulazione, il valore del rapporto normalizzato internazionale, il tempo di tromboplastina parziale attivato, il tempo di sanguinamento e le concentrazioni di albumina del siero (4,3 g/dL), proteina totale (7,3 g/dL), calcio del siero (9,6 mg/dL) e fosforo del siero (3,7 mg/dL) erano tutti nella gamma di riferimento. Tuttavia, la sua velocità di eritrosedimentazione era elevata a 60 mm/h. I risultati di una biopsia cutanea hanno rivelato solo un’emorragia interstiziale perivascolare senza infiltrati significativi. I risultati di una scansione ossea hanno rivelato 4 piccoli focolai di assorbimento – 2 nell’osso sacro e 1 in ogni articolazione sacroiliaca. I risultati di una scansione tomografica computerizzata hanno rivelato una diffusa osteopenia sacrale, che è un reperto caratteristico nello scorbuto adulto.
Commento
Lo scorbuto è una condizione clinica derivante da un’inadeguata assunzione di vitamina C. Sebbene lo scorbuto sia storicamente ben documentato, è relativamente poco comune nei paesi industrializzati e, pertanto, può essere sottodiagnosticato.3 La maggior parte degli animali è in grado di sintetizzare l’acido ascorbico dal glucosio4; tuttavia, gli esseri umani ospitano solo una copia parziale non funzionale del gene della L-gulono-γ-lattone ossidasi (GULO), il cui prodotto catalizza l’ultima fase della sintesi dell’acido ascorbico, in particolare la conversione dell’acido glucuronico in glucuronolattone e ascorbato5 . Lo scorbuto è più comunemente visto in individui con una dieta carente di vitamina C. Agrumi, verdure verdi, pomodori e patate sono fonti particolarmente ricche di vitamina C; inoltre, la vitamina può essere trovata nel latte, nel fegato, nel pesce, nei multivitaminici e negli alimenti fortificati artificialmente.6-7 Le persone più a rischio di scorbuto a causa di una dieta povera sono gli anziani8 , specialmente quelli che sono istituzionalizzati9; gli uomini che vivono da soli8; gli alcolizzati8,10; le persone che seguono le diete fad8; e i malati di mente.11,12 Lo scorbuto è stato riportato anche in pazienti con il cancro. In questo contesto, si pensa che la condizione sia una conseguenza dell’aumentato fabbisogno di vitamina C (come avviene per i fumatori e i pazienti diabetici) e della scarsa assunzione di cibo secondaria a depressione, alterazione del gusto, disfagia e dolore addominale, così come la mucosite, nausea, vomito e diarrea che possono accompagnare la chemioterapia.8,13 Inoltre, lo scorbuto è stato segnalato come complicazione della nutrizione parenterale totale,8 dell’alimentazione enterale,14 e del malassorbimento secondario alla radioterapia8 o a processi intestinali come il morbo di Whipple.15 Anche la dialisi peritoneale e l’emodialisi sono state implicate nei casi in cui la vitamina C idrosolubile viene rimossa dal corpo durante il processo di dialisi.16 I pazienti con scorbuto possono presentarsi con affaticamento e malessere all’inizio e con mialgia quando la mancanza di vitamina C progredisce. I segni clinici dello scorbuto includono anomalie del follicolo pilifero, complicazioni da diatesi emorragica e osteopenia. La cachessia può essere un reperto associato. I risultati del follicolo includono porpora palpabile perifollicolare, ipercheratosi follicolare e peli del corpo piegati o arrotolati, che sono spesso definiti peli intrappolati a cavatappi.4 Altri risultati possono includere xerosi, edema delle gambe e scarsa guarigione delle ferite. La diatesi emorragica spesso risulta in emartrosi ed ematomi dei tessuti molli che sono prodotti da traumi lievi o inapparenti e tendono a coinvolgere le gambe.4,17 È interessante notare che i reperti gengivali si verificano solo nei pazienti con denti e comprendono gonfiore gengivale, lesioni petecchiali, decolorazione violacea, sanguinamento con poca provocazione e infezioni parodontali batteriche secondarie.4,7,18 Le complicazioni emorragiche nei bambini possono essere più drammatiche che negli adulti e comprendono possibili ematomi subperiostei ed emorragie retrobulbari, subaracnoidee e intracerebrali.18 In rari casi estremi, le complicazioni emorragiche dello scorbuto possono coinvolgere il peritoneo, il pericardio e le ghiandole surrenali.6 L’anemia accompagna frequentemente lo scorbuto, secondaria sia all’emorragia che alla diminuzione dell’assorbimento del ferro, precipitata dalla carenza di acido ascorbico.4,7 Lo scorbuto che non viene trattato è fatale a causa di una morte improvvisa o di un’infezione. Le ultime fasi dello scorbuto sono caratterizzate da neuropatia, edema, oliguria, sincope, leucopenia ed emorragia intracerebrale.4,19,20 In un caso è stata riportata una grave ipertensione.11 Poiché la vitamina C è intimamente coinvolta nella sintesi del collagene, la fisiopatologia del sanguinamento nello scorbuto ha origine nella diminuzione della resistenza alla trazione del collagene del tessuto connettivo che sostiene i vasi sanguigni e che si trova all’interno delle pareti dei vasi. Biochimicamente, la vitamina C rigenera gli ioni metallici prostetici nella prolil e lisil idrossilasi.21 Questo enzima idrossila i residui di prolina e lisina nella catena polipeptidica del procollagene. I residui idrossilati servono a reticolare e stabilizzare la conseguente tripla elica del collagene. Un’alterata reticolazione destabilizza le fibrille di collagene, diminuisce la secrezione di collagene dai fibroblasti e aumenta la solubilità del collagene, che rende la proteina più vulnerabile alla degradazione enzimatica.7 Le tendenze all’emorragia legate allo scorbuto ruotano attorno al contenuto di collagene delle strutture dermiche: il derma e la tunica adventitia dei vasi sanguigni contengono principalmente collagene di tipo I, la tunica media dei vasi sanguigni contiene collagene di tipo III e la membrana basale dei vasi sanguigni contiene collagene di tipo IV.22 È stato inoltre dimostrato che la carenza di vitamina C sopprime il tasso di sintesi dei peptidi del procollagene indipendenti dall’idrossilazione di prolina e lisina23 , con ulteriori prove che dimostrano una minore espressione dell’RNA messaggero del collagene di tipo IV e dell’elastina negli stati scorbutici.24 Oltre al suo ruolo nell’integrità strutturale, la vitamina C è essenziale per la conversione dell’istamina in acido aspartico. Gli aumenti esponenziali dell’istamina nel sangue con le corrispondenti diminuzioni dell’acido aspartico come conseguenza della carenza di vitamina C causano la separazione delle cellule endoteliali vascolari, che può anche contribuire alla tendenza al sanguinamento nello scorbuto.25 Da notare che la vitamina C non è stata riportata per influenzare il tempo di sanguinamento o la produzione o la funzione del fattore di coagulazione. Esempi di ridotta integrità strutturale del microcircolo e del tessuto di supporto diversi dallo scorbuto includono la porpora senile, in cui i danni solari a lungo termine e la diminuzione dei componenti strutturali secondari all’invecchiamento provocano chiazze purpuriche; un potente eccesso di corticosteroidi topici, in cui l’atrofia cutanea può portare alla porpora; le sindromi di Ehlers-Danlos, che presentano vari difetti del collagene; l’infiltrazione amiloidea delle pareti dei vasi sanguigni in un’amiloidosi sistemica primaria che è associata, per esempio, al mieloma multiplo.18 La compromissione dei componenti del tessuto connettivo che si verifica nei pazienti con lo scorbuto può manifestarsi anche nelle ossa e produrre risultati radiografici come l’osteopenia, come nel caso qui presentato. Studi epidemiologici hanno riportato un’associazione positiva tra l’assunzione di vitamina C e la densità ossea,26 e modelli di scorbuto hanno dimostrato una minore densità ossea negli animali scorbutici.27 La riduzione del collagene porta a un disturbo primario nella formazione della matrice osteoide, senza effetti sulla mineralizzazione. Anche la diminuzione della funzione degli osteoblasti con una funzione degli osteoclasti non compromessa contribuisce all’osteopenia. L’osteoporosi correlata alla carenza di vitamina C si osserva principalmente nello scheletro assiale.28 Altri risultati radiografici nei pazienti con scorbuto sono tipicamente correlati ai bambini in crescita7 e comprendono speroni metafisari e fratture marginali note come segno di Pelkan; un anello di maggiore densità che circonda l’epifisi, o segno di Wimberger; l’allargamento della zona di calcificazione provvisoria, o la linea bianca di Frankl; e una banda trasversale di radiolucenza nella metafisi, nota come linea dello scorbuto o zona di Trummerfeld.28 Si possono osservare altre deformità ossee, come un inarcamento delle ossa lunghe, uno sterno anormalmente depresso e una proiezione verso l’esterno delle estremità delle costole.7 Lo scorbuto infantile, noto anche come malattia di Barlow, è caratterizzato da ecchimosi, fratture ossee e ulcere non cicatrizzanti29 e può essere scambiato per abuso infantile. Una dose di vitamina C da 60 a 100 mg/d è sufficiente per prevenire lo scorbuto; il consumo di 5 porzioni giornaliere di frutta o verdura fornisce più di 60 mg di vitamina C.6,8 Buone fonti alimentari di vitamina C includono agrumi, broccoli, pomodori e patate6 (ad esempio, un’arancia da 100 g contiene 50 mg di vitamina C).8 Nonostante il ruolo inconcludente della funzione antiossidante dell’acido ascorbico nella prevenzione delle malattie, la dose giornaliera raccomandata di vitamina C più elevata stabilita dagli Stati Uniti nel 2002 (75 mg per le donne, 90 mg per gli uomini) si basa sulla funzione antiossidante della vitamina e non solo sulla quantità richiesta per proteggersi dalla carenza30; il requisito per i fumatori può arrivare a 140 mg/d. Il motivo di una maggiore dose giornaliera raccomandata di vitamina C può essere dovuto al fatto che una maggiore assunzione giornaliera della vitamina (150-200 mg) può aumentare il ruolo dell’acido ascorbico nella risposta immunitaria, nella funzione polmonare e nell’assorbimento del ferro.31 Da settimane a mesi di carenza di vitamina C, definita come un consumo di appena 10 mg/d,6 è solitamente necessaria per far scendere le normali riserve di vitamina C del corpo (1500 mg) a 300 mg; al di sotto di questo livello, possono comparire i sintomi.8 La diagnosi di scorbuto si basa sui risultati clinici e sui risultati dei test di laboratorio per valutare i livelli di vitamina C. Un basso livello di vitamina C nel siero, tipicamente definito come inferiore a 0,1 mg/dL,20 riflette un’inadeguata assunzione recente con la dieta. Il livello di ascorbato nei leucociti riflette più accuratamente le riserve dell’organismo, anche se non è un test disponibile di routine.8 Fortunatamente, tuttavia, tutti i casi di scorbuto, anche quelli con un coinvolgimento avanzato, rispondono alla somministrazione di vitamina C. I regimi di trattamento raccomandati e riportati variano da 200 mg/d, con un miglioramento dei sintomi in diversi giorni, a 1 g/d per 2 settimane, con risoluzione dei sintomi entro 2 settimane.6,9,12 L’assorbimento completo della vitamina C avviene se vengono somministrati meno di 100 mg in una singola dose, mentre solo il 50% o meno viene assorbito a dosi superiori a 1 g. Gli effetti collaterali di nefrolitiasi legata all’ossalato, dolore addominale, nausea e diarrea possono essere osservati con più di 2 g/d; un aumento dell’alanina aminotransferasi, del lattato deidrogenasi e dei livelli di acido urico nel siero può verificarsi con più di 3 g/d.6 La vitamina C ad alte dosi può indurre emolisi in pazienti con deficit di glucosio 6-fosfato deidrogenasi, e dosi superiori a 1 g/d possono causare reazioni guaiache falso-negative.6
Conclusione
Data la sua rarità ai giorni nostri, lo scorbuto potrebbe essere facilmente scambiato per abuso infantile29 o erroneamente diagnosticato come una malattia del tessuto connettivo, vasculite sistemica,32 o malignità. Nonostante la sua rarità e a causa del suo semplice trattamento, lo scorbuto non deve essere trascurato come una possibile diagnosi in un paziente che presenta risultati suggestivi nel contesto appropriato.